替罗非班致极重度血小板减少症1例

替罗非班致极重度血小板减少症1例

崔健健陈魁（通讯作者）

崔健健陈魁（通讯作者）

（郑州大学第一附属医院心内科五病区河南郑州450052）

【摘要】替罗非班是一种血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂，能在血小板激活的最终通路阻断血小板激活和聚集，在急性冠脉综合征以及经皮冠状动脉介入治疗领域都有较多的应用，其主要不良反应为出血，给药途径主要由静脉泵注或冠脉推入，少见的不良反应有极重度血小板减少。对于替罗非班所致的极重度血小板减少症(GIT)患者是否发生严重致命性出血、是否需要输注血小板、是否需要静脉注射地塞米松尚无可靠的预测方法。现将临床上遇到的择期PCI术后引起的极重度血小板减少症1例病例报告如下。

【关键词】替罗非班；极重度血小板减少症;血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂

【中图分类号】R97【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）08-0237-02

1.病例资料

患者，男性，58岁，主因“活动后胸闷20天，再发伴胸痛1天”于2014年7月2日入院。既往无特殊病史，无药物过敏史。入院诊断为“冠心病不稳定性心绞痛”，入院查血常规:白细胞4.3×109/L，红细胞4.57×1012/L，血小板158×109/L；凝血功能：纤维蛋白原凝血酶原时间:8.7s，活化的部分凝血活酶时间:39.40s，纤维蛋白原2.07g/L；D-二聚体0.082ug/ml、肝肾功能、尿粪检均正常。

入院后给予口服拜阿司匹灵100mg/d、氯吡格雷75mg/d，阿托伐他汀钙片20mg/d，极化液和单硝酸异山梨酯针静滴，低分子肝素5000u,Q12h皮下注射抗凝。于2014年7月4日行CAG及PCI治疗，经桡动脉造影示前降支近中段95%狭窄，植入TAXUSSTENT支架1枚，术中应用普通肝素8000U。术后常规抗血小板治疗同前，替罗非班以5ml/h持续静脉泵入。术后9h患者牙龈出血，减慢替罗非班泵入速度，查体余无明显异常；术后17h，查体发现牙龈仍出血，右侧腕部及双下肢出现散在皮下出血点，最大约4mm×3mm,遂急查血常规示：血小板6×109/L，余正常;凝血功能：纤维蛋白原凝血酶原时间:9.3s，活化的部分凝血活酶时间:26.2s，纤维蛋白原2.32g/L，D-二聚体0.39ug/ml,肝肾功能正常，即刻复查血小板为7×109/L。立即停用替罗非班和拜阿司匹灵，并给予泮托拉唑针静滴预防消化道出血;术后19h复查血小板为10×109/L，牙龈未再继续出血，皮下出血点数目未增多、范围未增大;术后24h复测血小板为13×109/L，凝血时间基本恢复正常，继续观察。7月6日复测血小板为44×109/L，7月7日复测为55×109/L，加用拜阿司匹灵100mg/d,重新应用低分子肝素5000U,Q12h,连续3天;7月8日复测为119×109/L;7月10日复测为122×109/L,患者好转出院，继续正常服用抗血小板药物治疗，8个月内随访血小板计数均正常。

2.讨论

替罗非班是一种血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂，能在血小板激活的最终通路阻断血小板激活和聚集，在急性冠脉综合征以及经皮冠状动脉介入治疗领域都有较多的应用，其主要不良反应为出血，给药途径主要由静脉泵注或冠脉推入，少见的不良反应有极重度血小板减少。

极重度血小板减少症定义为血小板数目＜20×109/L[1]。大多数的血小板减少症的发生平均时间在1d内，文献报道，替罗非班引起的极重度血小板减少总发生率大约为0.1％～2％[2-3]，发生时间多在2～24h之间[4]，缓解时间平均2.1d(1～6d)[5]。对于GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂导致血小板减少症的原因，主要有以下两种假说：（1）血液中原先有血小板表面抗体，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可诱导血小板表面GP受体的构象产生变化，形成新的抗原决定簇，会在血浆中被原先存在的抗体识别（2）GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂与GPⅡb/Ⅲa受体结合后导致血小板GPⅡb/Ⅲa受体空间构象产生变化，形成新的抗原决定簇，被肝脏识别后进行摄取和清除血小板[6]。

现有资料报道替罗非班所致的极重度血小板减少症较少，本例血小板极重度减少症考虑系替罗非班所致，但需要与以下几种情况进行鉴别：肝素诱导血小板减少症(HIT)属于免疫反应，其特征性的血小板减少基本发生在初始应用肝素的5-10d内，常伴有血栓形成，5羟色胺释放测定（SRA）和肝素诱导的血小板激活实验（HIPA）可做进一步的鉴别。本例患者院前无肝素用药史，无血栓形成的表现，术前D-二聚体、血常规、凝血功能均正常，且停用替罗非班后，继续应用低分子肝素进行抗凝，血小板数目仍继续回升，可排除HIT。血栓性血小板减少性紫癜(TTP)的特征是常常合并微血管病性溶血性贫血，以及微血栓形成造成器官损害（如肾脏、肝脏、中枢神经系统等），本例未出现肝、肾功能不全及中枢系统症状等，可排除TTP。本例中血小板计数进行即刻复测、手工确认，可基本排除检验造成的误差。虽拜阿司匹灵、氯吡格雷均分别或联用可造成血小板减少症，但本例患者术前即开始服用拜阿司匹灵、氯吡格雷，血小板计数正常，且氯吡格雷一直服用，血小板减少症缓解后，继续加用拜阿司匹灵未再发生血小板减少，可以排除血小板减少由这两种抗血小板聚集药物引起。

极重度血小板减少症发病急，易诱发鼻腔、口腔、皮肤黏膜、颅内、腹膜后、内脏等多部位出血，可伴有寒战、轻度发热。在对患者应用替罗非班药物前应严格把握禁忌症和适应症，特别对于妊娠期妇女及老年人用药前应测定凝血功能，评估有无潜在出血风险。根据既往文献报道，替罗非班所致的血小板减少最早发生在初次用药的2h内，本例患者在用药8h后出现牙龈出血，未给予重视，故在用药期间至少每天要监测血小板计数、血红蛋白和血球压积（如果证实有显著下降需更频繁），如果病人的血小板计数下降到小于20×109/L，则需要再进行血小板计数以排除假性血小板减少。同时对于应用替罗非班的患者，应告知护理人员加强护理，如发现口腔或鼻腔出血、皮下出血等异常情况，应立即停用替罗非班、拜阿司匹灵等抗血小板聚集及低分子肝素抗凝药物应用（考虑到该患者为PCI术后，为防止急性支架内血栓形成事件发生，本例患者未停用氯吡格雷药物），急查血常规，凝血功能、必要时行急诊脑部CT平扫，以尽早发现颅内出血进一步防止危及生命。

【参考文献】

[1]AbramsCS,ClinesDB.ThrombocytopeniaaftertreatmentwithplateletglycoproteinIIb/IIIainhibitors.CurrHematolRep,2004,3:143-147.

[2]AsterRH.ImmunethrombocytopeniacausedbyglycoproteinIIb/IIIainhibitors.Chest,2005,127:53-59.

[3]BougieDW,WilkerPR,WuitschickED,etal.Acutethrombocytopeniaaftertreatmentwithtirofibanoreptifibatideisassociatedwithantibodiesspecificforligand-occupiedGPIIb/IIIa.Blood,2002,100:2071-2076.

[4]DonaldM.Arnolda,IshacNazi,TheodoreE.Warkentin,etal.ApproachtotheDiagnosisandManagementofDrug-InducedImmuneThrombocytopenia.TransfusionMedicineReviews,2013,27:137-145.

[5]RazakjrOA,TanHC,YipWL,etal.Predictorsofbleedingcomplicationsandthrombocytopeniawiththeuseofabciximabduringpercutaneouscoronaryintervention.JIntervCardiol,2005,18::33-37

[6]李月平,周玉杰,刘宇扬等.经皮冠状动脉介入治疗术后替罗非班诱发极重度血小板减少症二例[J].中国介入心脏病学杂志,2006;14(5):315