HER-2及COX-2在子宫内膜息肉中的表达及意义

HER-2及COX-2在子宫内膜息肉中的表达及意义

时娟娟崔秀娟

滕州市中心人民医院

摘要：目的检测子宫内膜息肉组织中HER-2及COX-2表达，探讨子宫内膜息肉的发病机制。方法采用免疫组化法检测50例子宫内膜息肉和同时行诊刮术获取正常子宫内膜中HER-2及COX-2的表达。结果子宫内膜息肉组织中，HER-2及COX-2表达均高于正常子宫内膜组织，差异有统计学意义(P<0.05)。HER-2及COX-2在子宫内膜息肉表达呈正相关（r=0.38，P<0.05）。结论HER-2及COX-2可能存在协同作用，并可能与子宫内膜息肉的发生有关。

关键词：子宫内膜息肉HER-2COX-2发病机制

子宫内膜息肉是引起子宫异常出血的常见疾病。生育期可表现为月经量增多，经间期出血或者不孕，绝经后可出现不规则阴道流血。近年随着宫腔镜的应用，子宫内膜息肉的诊断有了大大提高，但发病机制仍不清楚。本研究通过免疫组化方法检测HER-2及COX-2在子宫内膜息肉中的表达，探讨其与子宫内膜息肉发生的可能作用。

1.资料与方法

1.1研究对象研究组为选取滕州市中心人民医院2014年1月至2015年1月于月经干净3-7天行宫腔镜检查并行宫腔镜电切经病理组织学诊断为子宫内膜息肉病人50例。所有病人均未绝经，有规则月经周期，术前3月均未接受激素治疗，均未妊娠及哺乳。年龄为28-50岁，平均年龄（38.2±6.4）岁。对照组为同一病人在宫腔镜电切子宫内膜息肉的同时行诊刮术获取的正常子宫内膜组织。

1.2方法和试剂

1.2.1免疫组织化学试剂鼠抗人HER-2单克隆抗体及SP免疫组化试剂盒均购自北京中杉金桥公司。鼠抗人COX-2单克隆抗体及SP免疫组化试剂盒均购自上海科兴生物科技有限公司，所有抗体均为即用型。标本用10%的福尔马林溶液固定过夜，经石蜡包埋后切片，其中1张用于HE常规染色进行病理诊断，另外2张进行免疫组化检测。免疫组化用SP法，切片经常规脱蜡水化后，高压抗原修复，所有染色均用已知阳性片作对照，PBS缓冲液代替一抗作阴性对照。

1.2.2结果判定标准光学显微镜分析，排除非特异性染色的前提下，HER-2阳性染色主要定位于细胞膜，COX-2阳性染色主要定位于细胞浆，400倍光镜下观察，每片随机取5个视野，根据阳性细胞染色深浅及阳性细胞比例打分：细胞无色为0分，淡黄色1分，深黄色2分，棕褐色3分；阳性细胞比例<25%为0分，25%~50%为1分，51~75%为2分，>75%为3分。根据二者乘积综合评分，累计积分阴性(0)，1-2分弱阳(+)，3-5分中度阳性(2+)，6-9分强阳性(3+)。结果判断均由2名病理医师双盲法判定并统一核准。

1.2.3统计学分析数据均在SPSS13.0统计软件上进行，计量资料用x±s表示，组间比较采用χ2检验，采用Spearman系数检验对资料进行相关性分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1子宫内膜息肉组织中及正常内膜组织中，HER-2的两组病例阳性表达例数分别为13例和2例，两者比较差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

3.讨论

子宫内膜息肉的发病机制目前还不是很清楚。有临床研究发现三苯氧胺的使用、激素替代治疗、肥胖是子宫内膜息肉发生的高危因素[1]，子宫肌瘤、子宫内膜异位症并发子宫内膜息肉较常见，均提示子宫内膜息肉与性激素的关系密切。多位学者[2-3]等曾综述细胞增殖与凋亡、受体表达水平的改变、遗传学畸变、细胞因子和酶等方面可能的子宫内膜息肉分子生物学发病机制。

子宫内膜上有多种生长因子表达，其中有些生长因子可直接作用于子宫内膜，影响其增殖及分泌反应。生长因子表达异常和异常的相互作用可能参与子宫内膜增生性疾病及子宫内膜癌的发生发展过程[4]，因而子宫内膜息肉的形成与生长因子有关。

3.1HER-2、COX-2的表达与子宫内膜息肉发生的关系

HER-2癌蛋白是主要的表皮生长因子受体家族成员，又称为CerbB-2或Her-2/neu，定位于人染色体17q21。编码为185kD的跨膜糖蛋白(p185)，在人类许多上皮源性肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌中发现有过量表达，其编码的P185蛋白过量表达提示肿瘤恶性程度高，患者预后较差。HER-2/neu在正常的组织中处于非激活状态。异常激活(过度表达或基因突变)后，影响各种基因的转录，对肿瘤的发展起重要的生物学作用，抑制凋亡、促进细胞存活、促进血管生成，最终导致细胞的增殖、癌变[5]。HER-2癌蛋白在乳腺癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢上皮细胞癌等癌组织中都有所表达,并且研究显示HER-2癌蛋白的表达提示患者预后不良。HER-2癌蛋白与性激素及性激素受体之间存在交互作用。在子宫内膜的研究中,HER-2癌蛋白与性激素及激素受体之间也存在关系，激活子宫内膜中HER-2受体可以使上皮细胞发生增生，影响细胞的增殖[6]。很多学者研究了发现HER-2癌蛋白在子宫内膜癌组织中高表达，但对子宫内膜息肉的研究较少。Misirlioglu等[7]对两只患有子宫内膜息肉的猫进行研究，用免疫组化的方法检测子宫内膜息肉中ER、PR和CerbB2癌蛋白的表达，结果显示在增生的息肉中ER和CerbB2癌蛋白阳性表达于EP的腺体中，PR只存在于EP的间质中。认为CerbB2癌蛋白和ER及PR共同参与了猫子宫内膜息肉的生成。本研究中子宫内膜息肉组织中HER-2的表达高于正常子宫内膜，说明HER-2表达量的变化与子宫内膜的增殖活性可能相关，在子宫内膜息肉形成过程中可能起重要作用。

本研究中，选择月经干净3-7天的患者行宫腔镜检查并行宫腔镜电切，因而正常子宫内膜组织组已排除分泌期患者，结果显示子宫内膜息肉组织中COX-2的表达高于正常子宫内膜，说明COX-2表达可能参与子宫内膜息肉形成。

3.2HER-2、COX-2的相关性

近年来HER-2/neu与COX-2的关系及其在子宫内膜癌发生发展中的作用倍受关注。COX-2在妇科恶性肿瘤中表达明显上调，并与肿瘤发生发展及预后有关。HER-2通过一系列信号传导通路如(Ras-Raf-MAPK，PI3K-Akt激酶、cAMP，蛋白激酶A、磷脂酶和C-asrc等)使细胞的生物学特性发生改变，促使细胞发生恶性转化、发生基因突变，其产物p185被异常激活后发生自身磷酸化，并磷酸化其他底物，引起下游的信号传导，从而影响基因的改变，促进肿瘤的生长。Simeone［8］发现HER-2/neu可以通过磷酸肌醇-3激酶(PI3K)/丝-苏氨酸激酶(Akt)途径调节COX-2的表达，进而对信号通路的表达进行调控。Wang等［9］研究显示，Her-2/neu可进入细胞核内和COX-2基因的启动子相结合并上调COX-2的表达，促进肿瘤的生长和增殖。刘云春等［10］研究发现，卵巢癌组织中Her-2/neu表达与COX-2表达存在非常显著的正相关性，提示两者在卵巢上皮肿瘤的形成和发展中起协同作用。多位学者［11-12］曾研究发现，HER-2/neu与COX-2存在相关性表达与子宫内膜癌组织。而HER-2/neu与COX-2在子宫内膜息肉表达研究甚少。本研究通过检测50例子宫息肉组织中HER-2/neu与COX-2关联性分析显示，两者存在正相关性。提示两者可能在子宫内膜息肉的形成中存在协同作用。而子宫内膜息肉组织中两者高表达是否提示该类患者发生子宫内膜癌的风险性提高，从而为临床诊断起到预警作用，仍需大样本的研究进一步探讨。

参考文献：

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