线粒体DNA表观遗传变化与衰老的相关性

线粒体DNA表观遗传变化与衰老的相关性

赵玉琪

赵玉琪（天津体育学院天津301617）

摘要：在衰老过程中，机体保持健康的能力和外界的压力之间的平衡机制被破坏，机体恢复健康的能力下降，这将会使生物逐渐衰老，虚弱，最终导致死亡。然而，目前无法得知衰老究竟是何时以及如何开始的。转录网络和染色质状态的变化可能是衰老过程中状态衰退的主要原因，基因组发生这种表观遗传的改变化不仅改变衰老状态的基因的表达，而且还会影响细胞功能及其抗逆性，从而促进衰老进程。目前认为转录和染色质网络的失调是衰老的关键组成部分。了解与年龄有关的表观基因组变化可能会对老龄化是如何开始的及其进展提出新的见解，并引导开发新疗法，从而延缓甚至逆转衰老和年龄相关疾病。

关键词：衰老，表观遗传

中图分类号：G652.2文献标识码：A文章编号：ISSN1672-6715（2018）08-0092-01

老化的特点是分子，细胞，组织和机体水平的功能的下降。随着年龄增大，机体逐渐变得脆弱，对疾病的易感性增加，死亡的可能性上升。在人类中，年龄是包括神经变性，心血管疾病，糖尿病，骨质疏松症和癌症在内的众多疾病的主要风险因素。在过去的几十年中，大量的研究表明衰老过程中分子和细胞的衰退可以被总结概括为几个进化保存的老化标志。例如，在酵母和动物中，线粒体功能障碍随着年龄增加而增加，并且可能促进衰老的进展。老化的标志之间具有一定的关联。尽管科研人员逐渐加深了对老龄化的认识并取得了重要的进展，但仍存在许多未解决的问题：哪些与年龄相关的变化是致病的？老龄化的标志如何相互关联，并且这个网络中是否存在“中心”？哪些与年龄有关的变化首先发生？老化何时开始？在寿命的任何阶段，治疗药物是否可以减缓衰老，甚至在动物身上恢复某些老化特征？

这些问题的核心正是对基因调控的研究，基因表达的调节不仅是针对细胞功能的，它对每个方面都会是必需的，基因表达的改变足以改变细胞的命运。酿酒酵母中只有三种转录因子控制着细胞的同一性，它们的错误表达导致了细胞周期停滞。此外，成年哺乳动物细胞中少量转录因子的短暂异位表达可将终末分化的细胞转化为多能干细胞或其他分化状态。除了转录因子之外，由各种组蛋白标记，DNA甲基化和核小体定位组成的染色质状态有助于控制基因的表达[]。

此外，研究人员发现非编码RNA在调节染色质状态和基因表达中发挥重要作用。由于它们在细胞功能中的关键作用，我们提出年龄相关的转录因子和染色质状态的变化正明确的反映了衰老过程机能退化的关键，同时这也是连接许多老化特征的重要枢纽。

随着细胞老化，线粒体转换率下降，线粒体功能障碍增加。重要的是，线粒体活性的破坏（例如，通过敲除电子传递链的组分），线粒体DNA突变和线粒体生物发生的变化已经在功能上牵涉衰老的进展[]。

线粒体与核调控基因组之间的交流在衰老进程中起着重要作用。在酵母中，来自线粒体的信号可以触发细胞核中的基因表达改变（逆行调节），并且这种调节对于缺乏mtDNA的酵母的更长复制寿命是必需的。重要的是，核-线粒体通讯也是动物长寿的关键决定因素。在蠕虫中，通过敲除电子传递链组分的寿命延长取决于复杂的线粒体响应转录调节程序，其包括ROS敏感的转录因子NRF2/SKN-1和p53/CEP-1。来自线粒体的ROS信号也可影响酵母中染色质介导的沉默。此外，在秀丽隐杆线虫中，线粒体功能障碍导致H3K9甲基化增加和染色质的整体压实。这种染色质的全球性抑制对于线粒体应激反应基因的特异性上调和寿命延长是重要的。这些研究一起表明，线粒体效率或活性随年龄的变化可导致改变寿命的表观基因组改变[]。

核与线粒体之间的相互作用不是单方面的，核变化也可以影响线粒体。例如，转录激活因子PGC-1α的活性随着年龄的变化有助于线粒体生物合成和功能的丧失。在老年小鼠中，SIRT1活性的丧失（通过NAD+水平的下降）导致与年龄相关的线粒体功能障碍和氧化磷酸化变化相关的HIF-1α转录因子的活性增加。最后，H3K4me2/3沉积随年龄的变化可能会改变H3K4me2/3去甲基化酶KDM5/RBR-2激活关键线粒体基因转录的能力。这些研究和其他研究一起支持核基因调控机制与线粒体之间的交流有助于衰老进程的观点。对线粒体功能和表观基因组调控的年龄依赖性变化的相对时间和顺序的调查以及其通信的一般机制将是未来的重要挑战。