格列喹酮的药理特点及临床应用情况综述

格列喹酮的药理特点及临床应用情况综述

赵彩霞薛洪源王艳凯张伟

赵彩霞薛洪源王艳凯张伟

白求恩国际和平医院药剂科河北石家庄０５００８１

【摘要】格列喹酮是第二代磺脲类口服降血糖药.作用机制与其他口服磺脲类降血糖药相同,在治疗早期以促进内源性胰岛素分泌为主,经一段时间治疗后其主要作用在于改善周围组织对胰岛素的敏感性.它是目前磺脲类口服降血糖药中唯一不受肾功能影响的药物,故可用于肾功能受损的糖尿病患者.既往大量研究显示,格列喹酮在治疗糖尿病中具有较好的疗效.笔者通过阅读近年来相关文献,对格列喹酮的药理特征、临床应用等进行了分析,现作如下综述.【关键词】格列喹酮;药理特点;临床应用PharmacologicalcharacteristicsandclinicalapplicationsofGliquidone．【Abstract】Gliquidoneisthesecondgenerationsulfonylureaoralhypoglycemicagents．Themechanismofactionandotheroralsulfonylureahypoglycemicagentsissame,intheearlystageoftreatmenttopromoteendogenousinsulinsecretionismainlythroughitsmainroleforaperiodoftimeafterthetreatmenttoimprovethesensitivityofpeＧripheraltissuestoinsulin．Itiscurrentlythesulfonylureaoralhypoglycemiconlyrenalfunctionisnotaffectedbythedrugbloodsugarmedicine,soitcanbeusedfordiabetesinpatientswithimpairedrenalfunction．AlargenumberofstudiesshowthatGliquidonehasbettercurativeeffectinthetreatmentofdiabetes．IreadthroughtherelevantliteraＧturein【Kreeycewnotrydesa】rs,thepharmacologicalcharacteristicsandclinicalapplicationofGliquidoneisanalyzed,thepresentarereviewed．Gliquidone;pharmacologicalcharacteristics;clinicalapplication【中图分类号】R４７３【文献标识码】A【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１２－０５０７－０１

引言格列喹酮商品名糖适平,属于第二代磺酰脲类降血糖口服药物,其主要药效为格列喹酮结构中取代基异喹啉环[１].格列喹酮进入人体后,约９５％的药物经胆管、肠道后和粪便排出,几乎不经过肾脏[２].因此,格列喹酮与肾小球滤过率间无敏感性,尤其适用于糖尿病肾功能不全的患者.

１格列喹酮药代动力学特征及作用机理分析１．１药代动力学特征格列喹酮在进入人体后几乎可全部吸收,且在１h后便能达到血药峰值,其后血浆水平逐渐降低,约在８h后血药浓度极低[３].格列喹酮主要在脾脏、肝脏、胃肠道、血液中分布,其不能穿过血脑屏障.因格列喹酮的代谢速度较快,因此具有较短的半衰期.C１４的相关研究显示格列喹酮超过８０％的代谢物均为脱甲基物,且所有代谢产物均无降血糖活性后由胆汁排除[４].此外,格列喹酮在正常人与肾损伤糖尿病患者中的代谢情况无明显差异性,有研究显示在肾小球滤过率＜６０ml/min[５]时服用格列喹酮仍无影响.

１．２作用机理１．２．１对胰岛素分泌的刺激作用胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷是２型糖尿病特征性病理生理学改变,其中胰岛素抵抗是２型糖尿病的发病机制中一重要环节,胰岛素抵抗主要表现之一为胰岛素敏感组织(肌肉、脂肪组织)葡萄糖摄取减少[２０－２１].格列喹酮作为第二代磺脲类药物,其主要作用是通过促进胰岛素分泌而控制血糖[２２].随着学者们对磺脲类药物作用机理研究的深入,格列喹酮经典途径以外的降糖机制也逐渐引起大家的关注.RinningerF等研究发现,格列喹酮可通过诱导体外培养的肝脏细胞糖原合成增加而发挥胰腺外作用,Marco等[２３－２４]

研究发现格列喹酮可诱导３T３－L１成纤维细胞PPARγ靶基因GLUT４的表达,其作用效应与吡格列酮相近[２５－２６].格列喹酮可特异性结合胰岛β细胞膜上磺酰脲类药物受体,通常在不影响cAMP系统的情况下,关闭胰岛β细胞膜ATP的敏感性钾离子通路,对β细胞流出产生抑制作用并促使其浆膜发生去极化,从而增加了具有电压依赖性的钙离子浓度,促进胰岛素小囊泡朝β细胞的表面移动后释放胰岛素[６].格列喹酮促进胰腺胰岛B细胞分泌胰岛素,先决条件是胰岛B细胞还有一定的合成和分泌胰岛素的功能;通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用,抑制肝糖原分解和糖原异生作用,肝生成和输出葡萄糖减少;也可能增加胰外组织对胰岛素的敏感性和糖的利用.

１．２．２强化胰岛素作用格列喹酮与磺脲类降血糖药物同样具有强化胰岛素靶细胞对胰岛素的作用反应.相关研究显示[７],格列喹酮能强化胰岛素受体后产生作用.因此,格列喹酮能改善胰岛素受体后的抵抗能力,增加组织对于胰岛素的明感性.因此,格列喹酮药效特征有:①口服进入人体可快速、完全被吸收,约９５％药物均由粪便排出,不受肾小球滤过率影响,肾功能不全、肝脏相关疾病的糖尿病患者均可适量应用;②短时间内可达到最大效应,且半衰期短、作用时间短,更利于对血糖水平进行调节,且长时间使用不易产生药物积累、持久性低血糖等;③不影响心血管系统、呼吸系统和中枢系统[２７];④血糖水平较高者在口服其它磺脲类降糖药物后无效者,予以格列喹酮后多有收效;⑤格列喹酮与酒精间无相互作用,不影响降血糖作用;⑥毒性低[８].

２临床应用既往大量临床研究显示[４－５],格列喹酮是具有确切降血糖作用的药物.其对于血脂、尿蛋白的作用可能与糖代谢改善相关,但其机制尚不清楚.过往研究证实[６－８],格列喹酮的应用剂量与降血糖的效应呈现正相关.大部分患者予以３０－１８０mg/d剂量即可取得理想血糖控制水平,一般为口服,于餐前由小剂量开始服用.由于患者的个体差异性,通常可由１５mg开始递增至最佳剂量,口服应控制在３０mg以内,若是较大剂量则应每天分两次或三次服用[２８].康怡等[９]学者在２００８年对解放军总医院门诊收治的４００例２型糖尿病人进行随机分组,分别予以格列喹酮(１６例)、格列苯脲(１１例)和格列齐特(１３例).在干预治疗１个月后,所有患者均行糖耐量－胰岛素释放、动态血糖监测、空腹血代谢指标等研究,最终得出结论:格列齐特、格列喹酮具有显著降低餐后血糖波动,能良好控制血糖水平[２９－３０].

范丽梅等[１０]学者将９０例糖尿病肾病病患随机平均分为两组,联合应用卡托普利和格列喹酮与单纯应用格列喹酮组在经２个月的治疗后,患者血肌酐、尿蛋白排泄量、空腹血糖水平均显著降低,较治疗前具有显著统计学意义.韩君华等[１１]学者通过格列喹酮与健康教育的联合应用,认为其有助于保护患者肾脏.苏艾华等[１２]学者通过对中国期刊全文数据库中国内近年来与格列喹酮相关文献进行分析和归纳后,认为格列喹酮具有较好的降血糖作用,且对肾功能具有保护作用、影响小,说明格列喹酮是适合糖尿病老年患者服用的药物.

３相关实验格列喹酮作为第二代磺脲类药物,其主要作用是通过促进胰岛素分泌和增强胰岛素的外周作用来控制血糖,此外,它还具有广泛的胰腺外作用.Yarat等[１３]研究显示,格列喹酮可显著减少糖尿病大鼠晶状体内非酶糖基化蛋白及总蛋白水平,显著增加谷胱甘肽水平.柯剑婷等[１４]学者将格列喹酮用于糖尿病肾病大鼠１２只中,随机分组对照大鼠６只、格列喹酮治疗组大鼠６只,治疗１个月后,格列喹酮组血糖降低、血清C－肽浓度升高、２４h尿蛋白降低.最终得出结论:格列喹酮在改善糖尿病肾病GK大鼠肾小球基底膜、足细胞损伤中有显著效果,并能缓解蛋白尿.Yanardag[１５]等发现格列喹酮对糖尿病大鼠的肝脏损伤有保护效应.另有研究显示,格列喹酮能抑制糖基化终产物诱导的人肾系膜细胞(HRMC)正常T细胞表达分泌的调节活化蛋白(RANTES)的表达和分泌,提示格列喹酮可降低具有较强趋化炎症细胞作用的RANTES水平从而可能在糖尿病肾病的防治中发挥一定的作用.

胰岛素抵抗是２型糖尿病发病机制中一重要环节,经典定义是指需要超过正常量的胰岛素才能在胰岛素的效应器官产生正常生理效应,现代的胰岛素抵抗概念则泛指胰岛素促进周围组织摄取和利用葡萄糖的作用减低.骨骼肌占人体重的４０％以上,是胰岛素刺激状态下摄取葡萄糖和代谢葡萄糖的最主要组织之一,在体内糖代谢平衡中发挥重要作用.葡萄糖是一种极性分子,不能以自由扩散的方式通过细胞膜,绝大多数组织细胞都必须借助细胞膜上的葡萄糖转运体(GLUTs),通过易化扩散的方式摄入葡萄糖[１６].GLUTs有多种亚型,其中GLUT１主要分布于脑部血管内皮细胞(包括血脑屏障)和红细胞膜上,也低水平表达于脂肪组织、肌肉和肝脏,这种广泛表达的GLUT１为许多细胞提供基础状态下的葡萄糖转运.GLUT４是存在于骨骼肌、脂肪组织中转运葡萄糖的载体,它的表达和功能的改变可能涉及肌肉和脂肪细胞胰岛素抵抗[１７].张承泽[１８]实验选用源于小鼠的成肌细胞株C２C１２,通过马血清诱导其退出细胞增殖周期,

促进其分化为成熟骨骼肌细胞.采用葡萄糖消耗实验,观察在格列喹酮处理下培养基中葡萄糖消耗程度,可以直观地反映该药物对骨骼肌细胞糖代谢的影响.结果显示:在无胰岛素存在的情况下,格列喹酮能增加C２C１２细胞耗糖量,但未见其对细胞活力有影响,提示这种耗糖量的增加并不是因为细胞活力变化引起的,从而认为可能是葡萄糖摄取增多的结果;联用胰岛素和格列喹酮进行处理时,呈现明显的协同降糖作用.鉴于葡萄糖消耗实验观察的是细胞在一段时间内消耗葡萄糖的总和,在这段相对“漫长”的时间内,除了GLUT４之外,骨骼肌细胞中存在的其他的一些非胰岛素敏感的、转运速度缓慢而持久的GLUT１等载体对葡萄糖转运作用可能都叠加在一起.而葡萄糖摄取实验观察的是在短时间内细胞对同位素标记的脱氧葡萄糖的摄取,考察的是格列喹酮对细胞快速摄取葡萄糖能力的影响,对于骨骼肌和脂肪等胰岛素敏感细胞,主要反映的是对GLUT４功能的影响.结果显示,C２C１２细胞在基础状态下对葡萄糖有一定的摄取,但在胰岛素刺激以后,增加倍数不明显,１０－７mol/L的胰岛素刺激下糖摄取能力增加也不到２倍,这与文献报道的C２C１２细胞系的GLUT４表达量相对不足相一致,即使分化融合为肌管后对胰岛素的反应性也较.实验观察到格列喹酮干预C２C１２细胞１２h后表现出促进细胞糖摄取的效应,且能增强胰岛素依赖的葡萄糖摄取作用,与葡萄糖消耗实验结果基本一致.

胰岛素和肌肉收缩被认为是调节骨骼肌糖代谢的主要生理因素,且两者的作用有协同性.一般认为可从三方面来调节GLUT４的功能,增加骨骼肌对葡萄糖的摄取.首先可通过上调GLUT４蛋白的含量,可能的机制是促进GLUT４的基因表达和蛋白合成,或减少其降解,或是两者兼有;其次是通过增加GLUT４的转位,使细胞膜上的GLUT４增多,从而促进葡萄糖的摄取;还可以通过调节细胞膜上的GLUT４内在活性,这可能是通过直接调节GLUT４本身或通过与其他调节分子相互作用而实现的.

４不良反应研究既往研究显示,格列喹酮相关的治疗不良反应主要有皮肤过敏、胃肠道症状,其发生率分别为０．０３％、１％[１０－１１].皮肤过敏主要表现为斑丘疹、红斑、麻疹样皮疹、皮肤瘙痒、荨麻疹等,上述皮肤症状多为暂时性,持续服用可自然缓解;如皮疹持续不退,则需停用并治疗.胃肠道症状主要有上腹胀满、胃灼热、恶心等,但减少剂量后症状可消失或明显缓解.廖彩霞等[１９]学者通过对丽水市中心医院内分泌科中应用格列喹酮、格列齐特药物治疗３个月以上的患者共１２９例患者资料进行分析,并比较患者餐后２h血糖、空腹血糖、肝肾功能等指标发现,两组治疗后的空腹血糖均显著降低,但格列喹酮在降低餐后２h血糖的作用上由于格列齐特,且两组患者均无显著不良反应、肝肾功能无明显波动,得出结论格列喹酮、格列齐特均具有一定降低血糖的效果,但格列喹酮与格列齐特相比不良反应更少,能保护肾脏功能.

此外,格列喹酮可能导致患者发生低血糖症状,患者可饮用糖水或甜味饮料以缓解,严重时可予以葡萄糖.综上所述,格列喹酮是治疗糖尿病的有效磺酰脲类药物,不良反应主要有皮肤过敏和胃肠道症状,但均较轻微出现后容易缓解;治疗时能明显改善患者症状,并能保护肾脏,尤其适用于肾功能不全的糖尿病患者.

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