注射液低温配制方法的开展与评估

注射液低温配制方法的开展与评估

何秀国汪成明胡珊戴立

何秀国汪成明胡珊戴立（湖北省随州市中心医院药剂科随州441300）

作者简介：何秀国（1963.9-），湖北随州人，本科，本文研究方向：注射液低温配制方法的开展与评估。

【摘要】目的：探讨现有条件下注射液低温配制技术的开展方法及效果评估。方法：改造现有蒸汽夹层锅，将注射用水快速降温，进行水温监测及内毒素检测；选取受温度影响较大的3种注射液模拟处方，在不同温度下试制，检测有关物质限量；选取4个输液品种，比较低温配制技术和高温配制技术条件下产品的质量合格率。结果：注射用水经自来水快速冷却后质量仍合格；三种注射液配制原料有关物质限量均合格；替硝唑氯化钠注射液在4种温度下制剂有关物质限量均合格，但有关物质限量随温度的升高而增高；盐酸川芎嗪氯化钠和乳酸左氧氟沙星两种注射液在40℃、60℃配制时有关物质限量合格，而在80℃、100℃条件下限量值均超标；3种注射液在40℃配制时限量值最低。采用低温配制技术的4种产品的质量合格率均明显高于高温配制工艺。结论：通过对蒸汽夹层锅进行简单改造后，可实现低温条件下输液品种的大量生产，产品质量显著提高，并带来明显经济效益。

【关键词】蒸汽夹层锅；改造；低温配制技术；评估

【中图分类号】R927.1【文献标识码】A【文章编号】1008-6455（2010）10-0054-01

输液生产中，蒸汽夹层锅是最必备的设备之一，它以蒸汽为热源，利用间接加热的方式对药液进行加热，杀灭原料药中微量微生物，提高原料药溶解速度，适用于可高温配制的制剂生产。通过对夹层锅进行技术改造，利用控制阀门的开合将原本只用来加热的蒸汽夹层锅改造成即可对锅内溶液加热又可对溶液进行冷却的两用设备，从而实现了低温注射液的生产，本文对蒸汽夹层锅改造后的低温配制技术进行评估如下。

1设备与器件

蒸汽夹层锅（武汉医疗器械厂），三通管，不锈钢阀门等。

2改造方法

普通夹层锅一般有四个管道口，一个与内壁相通，用来转移药液（标记为A），第二个连接安全阀，控制蒸汽压力（标记为B），第三个是蒸汽入口，一般在夹层锅靠近顶部（标记为C），第四个是蒸汽出口，一般在夹层锅最下端（标记为D）。我们在B、D两处，分别加一个三通管件，B处形成B1,B2两个通道口，D处形成D1,D2两个通道口，B1仍安装安全阀，B2、D1、D2则分别安装一个控制阀门，将B2设为冷凝水出口，D1为自来水入口，D2为蒸汽出口，改造完毕。改造后，加热时蒸汽由C进，D2排出，B2、D1阀关闭。冷却时冷凝水由D1进，B2出，C、D2阀门则关闭。

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图1蒸汽夹层锅改造前后示意图3效果评估

3.1夹层锅内水温下降速度监测及内毒素检测：将夹层锅蓄满注射用水（80,000ml容量），煮沸，关闭蒸汽，于夹层中通入自来水（19℃，05MPa）冷却，每5min取样测温，进行内毒素限量检测。结果显示，0、5、10、15、20min时温度分别为100℃、67℃、53℃、44℃、39℃，内毒素限量检测均为阴性。

3.2低温配制技术的质量评估：选取受温度影响较大的替硝唑氯化钠、盐酸川芎嗪氯化钠和乳酸左氧氟沙星注射液模拟处方，分别在40℃、60℃、80℃和100℃下试制，然后按照中国药典[1]和国家食品药品监督管理局国家药品标准标准[WS1-(X-048)-2002Z、WS1-(X-113)-2003Z]采用HPLC法检测有关物质限量[2-4]，限量≤1％为合格，结果见表1。结果表明，三种注射液配制原料有关物质限量均合格；替硝唑氯化钠注射液在4种温度下制剂有关物质限量均合格，但有关物质限量随温度的升高而增高；盐酸川芎嗪氯化钠和乳酸左氧氟沙星两种注射液在40℃、60℃配制时有关物质限量合格，而在80℃、100℃条件下限量值均超标，且检测时出现两个杂质峰，产品判为不合格；3种注射液在40℃配制时限量值最低。

3.3产品质量合格率比较:选取4个输液品种，分别统计低温配制技术和高温配制技术条件下产品的质量合格率。高温配制和低温配制进的合格率分别是，乳酸钠林格：85%、98%；20%甘露醇95%、99%；、5%碳酸氢钠70%、96%；、复方氯化钠90%、100%。即采用低温配制技术这四种产品的质量合格率均明显上升。

表13种注射液不同温度配制时有关物质限量检测结果（％）

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4讨论

本文在不另外增加设备的前提条件下，通过对大容量注射液生产企业的关键设备蒸汽夹层锅进行简单改造后，经自来水冷却，20min后水温下降至39℃，各时间监测点内毒素限量检测结果合格，表明注射用水经自来水快速冷却后质量无影响，可用于低温注射液的生产。

选取受温度影响较大的3种注射液模拟处方，在不同温度下试制，检测结果表明，替硝唑氯化钠注射液在4种温度下制剂中有关物质限量均合格，但有关物质限量随温度的升高而增高，采用80℃高温配制质量虽合格，但有关物质限量没有降到最低，导致临床用药不良反应的机率可能会增加；盐酸川芎嗪氯化钠和乳酸左氧氟沙星注射液在40℃、60℃配制时有关物质限量合格，而在80℃、100℃条件下限量值均超标，且检测时出现两个杂质峰；而40℃配制时3种注射液限量值检测结果均最低，因而采用温配制技术在工艺上更易于控制，因此用本文改造过的设备进行低温配制是技术可行、质量可靠。

采用低温配制技术的4种注射液的质量合格率均明显高于高温配制工艺，原因是碳酸氢钠、甘露醇注射液温度过高会导致PH值及色泽改变，从而影响产品质量，与制剂规范中对温度的要求基本一致；而乳酸钠林格、复方氯化钠注射液温度过高则含量难以控制，主要受制剂规范中[5-6]要求必须有煮沸这一步骤影响所致，因此本文改为低温配制也是对制剂规范一种必要的改进。

由此可见，本文改造过的设备用于低温配制注射液的生产可大大节约成本，提高效率。

参考文献

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[M].2010年版.北京:化学工业出版社,921

[2]夏赛忠.高效液相色谱法测定盐酸川芎嗪氯化钠注射液的含量及有关物质[J].中国药业,2010,19(7):024

[3]丁芬.HPLC法测定乳酸左氧氟沙星片中有关物质[J].黑龙江医药,2007,20(1):5

[4]刘英,崔春英.高效液相色谱法测定左氧氟沙星原料及其制剂的有关物质[J].中国药师,2006,9(9):804

[5]卫生部药政局编.中国医院制剂规范-西药制剂[S].第2版.北京:中国医药科技出版社,1995,215

[6]湖北省卫生厅编.湖北省医院制剂规范[S].第2版.武汉:武汉人民出版社,1999,232