新型载药微球栓塞治疗肝脏肿瘤的初步经验

新型载药微球栓塞治疗肝脏肿瘤的初步经验

周官辉孙军辉张岳林聂春晖周坦洋朱统寅

（浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰介入中心浙江杭州310003）

【摘要】目的：观察新型载药栓塞微球（Hepasphere）治疗肝脏肿瘤的安全性及其近期临床疗效。方法：12例肝脏肿瘤患者在肝动脉化疗栓塞术中使用Hepasphere微球栓塞，对患者临床资料、影像随访资料、介入治疗的并发症和预后等情况进行总结和分析。采用mRESCIST标准，术后每月随访一次。12例肝脏肿瘤患者中，男性7例，女性5例，年龄43～69岁，中位年龄51岁。12例患者共行22次TACE。其中原发性肝癌5例，转移性肝癌7例（原发肿瘤为：结直肠癌3例，胆囊癌1例，神经内分泌癌1例，胰腺癌1例，胃癌1例）。结果：12例患者随访7～12月，中位随访时间为9月，根据mRESCIST标准，3月疾病缓解率为50%，疾病控制率为83.3%，6月疾病缓解率为33.3%，疾病控制率为75%。所有患者均未出现胆汁漏并发感染、肝脓肿、腹腔出血、肿瘤破裂出血及消化道出血等严重并发症。少数患者术后当天腹痛较重，需盐酸哌替啶止痛，其他患者腹痛较轻。结论：应用新型栓塞微球（Hepasphere）治疗肝脏肿瘤的近期临床疗效及安全性均较好，远期效果仍需大量病例进一步观察。

【关键词】TACE；肝脏肿瘤；Hepasphere微球；载药微球

【中图分类号】R73【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）02-0156-02

EmbolizationwithHepaspheredrugelutingmicrospherefortreatmentofLivercancer

ZhouGuanhui,SunJunhui,ZhangYuelin,NieChunhui,ZhouTanyang,ZhuTongyin,WuJian,WangWeilin,ZhengShusen.

TheCenterofHepatobiliaryandPancreaticIntervention,FirstAffiliatedHospital,CollegeofMedicine,ZhejiangUniversity,Hangzhou310003,China

【Abstract】ObjectiveToevaluatethetherapeuticresultsandsafetyoftreatmentforlivercancerwithanewkindofmicrosphere.Methods12patientswithlivercancerunderwentTACEwithHepaspheremicrosphere.Theclinicaldata,imagingfollow-updata,complicationsofinterventionaltreatmentandprognosisweresummarizedandanalyzed.Localresponsewasevaluatedwithmodifiedresponseevaluationcriteriainsolidtumors（mRECIST）.Therewere7male,5femaleandthemedianagewas51years.Atotalof22TACEprocedureswereperformedin12patients.Therewere5patientswithHCCand7patentswithlivermetastases（theprimarytumorsitesincluded:colorectalca,neuroendocrineca,gallbladderca,pancreaticca,gastricca）.ResultsThefollowupperiodrangedfrom7monthsto12months（mid9months）.The3-monthobjectiveresponseratewas50%,anddiseasecontrolratewas83.3%.The6-monthobjectiveresponseratewas33.3%,anddiseasecontrolratewas75%.Inallthepatients,noseverecomplications,suchasbileleakcomplicatedbyinfection,liverabscess,abdominalbleeding,tumorrupturebleedingandgastrointestinalbleedingoccurred.ConclusionChemoembolizationwithHepaspheremicrosphereisaminimallyinvasive,safeandpossiblyeffectivepalliativeprocedureinpatientswithlivercancer.Furtherinvestigationonalargergroupofpatientsisrequiredandwillbecontinued.

【Keywords】Embolization;Livercancer;Hepaspheremicrosphere;Drugelutingmicrosphere

肝癌根治性切除手术已经被公认为治疗原发性肝癌（HCC）最有效的方法，然而约70%的患者首次发现时已经为中晚期肝癌，失去手术根治的机会，经导管动脉化疗栓塞（TACE）被许多医学中心确认为治疗中期肝癌的常规治疗方案[1,2]，但传统TACE目前仍然无法在转移性肝癌治疗中取得较好的临床效果，其治疗效果与血管栓塞剂的选择有较大相关性。Hepasphere微球(MeritMedical，美国)作为一种新型可载药微球，缓慢释放药物可以对肿瘤持续杀伤。国外已有相关研究报道Hepasphere微球应用于原发性肝癌及转移性肝癌的治疗，已初步取得较为良好的效果[3,4]。国内针对载药微球的临床研究刚刚起步[5]，由于Hepasphere微球刚进入国内市场，尚无针对Hepasphere微球应用于肝脏肿瘤的研究。基于此，本中心应用Hepasphere微球治疗肝脏肿瘤，并评价近期临床疗效及安全性。

1.资料与方法

1.1患者资料

回顾性分析2014年2月至2014年7月间收治的肝脏恶性肿瘤患者12例，所有患者均接受加载表柔比星的Hepasphere微球（直径50～100微米）栓塞治疗，其中男性7例，女性5例；中位年龄51岁（43～69岁）。根据肿瘤病理类型分为原发性肝癌5例，转移性肝癌7例（结直肠癌术后肝转移3例，胆囊癌术后复发肝转移1例，神经内分泌癌肝转移1例，胰腺癌肝转移1例，肺癌肝转移1例）。

1.2诊断

所有原发性肝癌患者经临床或病理明确诊断[6]，所有转移性肝癌患者均经病理证实。

1.3入组标准和排除标准

入组标准：（1）a外科手术不能切除原发性或转移性肝癌病灶；b无法进行局部消融治疗的肝脏肿瘤；c不能耐受全身化疗的肝脏肿瘤患者；d肝癌术后复发无法再次进行根治性治疗；（2）肝功能Child-Pugh分级A、B级，ECOG评分0～2分。

排除标准：（1）肝功能属Child-PughC级；（2）凝血机能严重减退,且无法纠正；（3）（门静脉主干完全由癌栓阻塞（4）合并感染，如肝脓肿；（5）肿瘤全身广泛转移（6）影像学检查提示肝内明显动脉-门静脉瘘或动脉-静脉瘘。

1.4肝脏肿瘤的Hepasphere微球栓塞治疗

1.4.1Hepasphere加载表柔比星方法

准备5瓶表柔比星，溶于20ml生理盐水。打开HepaSphere微球小瓶翻盖，向微球瓶中注入10ml表柔比星溶液。轻轻颠倒药瓶并静置10分钟。将微球和表柔比星悬液抽出。共计为20ml液体和50mg表柔比星。静置60分钟。然后混入20ml非离子型造影剂，即可使用。

1.4.2应用已加载表柔比星的Hepasphere微球栓塞治疗

与传统TACE操作方法相同[7]，栓塞时尽量经2.7FProgreat微导管（Terumo，日本）超选择插管至肿瘤供血动脉内。缓慢注入混有对比剂的Hepasphere微球（一般注射速率1ml/min）。待对比剂流速缓慢甚至停滞时，停止栓塞。如微球使用完毕后，仍无法有效全部栓塞肿瘤，逐级使用不同直径的Embosphere微球栓塞肿瘤，直至造影证实肿瘤染色消失。

1.4.3术后随访

(1)记录治疗前后的CT或MR检查结果，根据mRECIST标准评价[8]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)，疾病缓解率为CR+PR，疾病控制率为CR+PR+SD。(2)对比患者治疗前与治疗后3天肝功能变化；(3)根据NCI制定的CTCAE4.0标准评价术后不良反应及并发症，累计患者治疗过程中的不良反应及并发症。

1.4.5统计学处理本研究采用SPSS17.0统计分析软件。数据表示为(x-±s)(范围)，成组的计量资料比较采用独立样本t检验，P<0.05认为有统计学意义。

2.结果

本组介入治疗的技术成功率为100%，12例患者均顺利接受Hepasphere微球栓塞治疗，12例患者随访7～12月，中位随访时间为9月，根据mRESCIST标准，3月疾病缓解率为50%，疾病控制率为83.3%，6月疾病缓解率为33.3%，疾病控制率为75%，9月疾病缓解率为44.4%，疾病控制率为66.7%（见表1）。术前肿瘤平均直径8.4cm，术后平均直径5.0cm。根据CTCAE4.0标准，患者术后肝功能Grade1级3例，Grade2级6例，Grade3级3例。术后肝功能变化主要表现为转氨酶及胆红素轻度升高（见表2），术后反应主要为轻度恶心呕吐、发热、腹痛不适。其中有5例出现中热，根据CTCAE4.0标准，为Grade1级，发热持续一周左右。有2例术后当天出现呕吐，2例患者术后当天腹痛较重（VAS评分5分），需盐酸哌替啶止痛，1例腹痛VAS评分3分，其余腹痛VAS评分均小于3分。术后所有患者均未出现肝肾功能衰竭、胆汁漏并发感染、肝脓肿、腹腔出血、肿瘤破裂出血、消化道出血、骨髓抑制及心脏毒性表现等严重并发症。

3.讨论

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，为我国第2位癌症死因。同时转移性肝癌的患病率也在逐年增加。对于不能接受手术切除的中期肝癌患者的治疗方法首选TACE[9]，栓塞剂对TACE的疗效有重要影响，目前传统TACE中碘油乳剂可导致化疗药物进入全身，增加全身不良反应并且降低治疗效果。新出现的DCBead、LCbead和Hepasphere药物缓释微球，可以负载着阿霉素在肝脏中达到较高浓度并且延长其与肿瘤细胞的作用时间。本研究中，我们选用的微球为50～100μm，但目前国际上应用最小的微球直径为30～60μm，尚无在国内上市。

目前国外已有Hepasphere微球治疗原发性肝癌的报道，MalagariK等[4]使用加载阿霉素的Hepasphere微球治疗原发性肝癌，结果显示3月疾病缓解率为68.9%，中位随访时间15.6月，一年生存期100%。JarzabekM等[3]应用加载阿霉素的50～100μm的Hepasphere微球治疗15例转移性肝癌患者，结果显示PR26.7%，SD33.4%，有26.7%的患者疾病进展，证实Hepasphere微球治疗转移性肝癌有一定的治疗效果。本研究结果显示，根据mRESCIST标准，6月疾病缓解率为33.3%，疾病控制率为75%。

目前已有随机对照临床试验证明了载药微球栓塞安全可行[10]，证实载药微球栓塞与传统TACE相比，术后腹痛程度比传统TACE轻，且栓塞后综合征明显较轻。本研究中患者术后大多出现轻度的栓塞后综合征。根据文献报道使用DCBead与治疗相关的病死率为0～3.7%，造成死亡的原因有肝功能衰竭、肝破裂、肝脓肿和胆囊炎等[11]。本研究所有患者均未出现肝功能衰竭、胆汁漏、肝脓肿、消化道出血、骨髓抑制及心脏毒性等严重并发症。

总之，应用Hepasphere微球治疗肝脏肿瘤，无论对于原发性还是转移性肝脏肿瘤，近期临床疗效及安全性均较好，由于本中心研究病例数较少，仅有部分近中期随访结果，远期安全性及疗效仍需大量病例进一步观察。此外，与传统TACE比较，仍需要多中心的随机对照研究评价。由于目前肿瘤治疗的趋势越来越倾向于综合治疗，载药微球栓塞与其他治疗方案的联合应用的效应也值得进一步探索和验证。

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