溃疡性结肠炎发病机制研究进展

溃疡性结肠炎发病机制研究进展

张玉萍

武汉协和江南医院消化科湖北武汉430200

前言：

溃疡结肠炎（ulcerativecolitis，UC)是一种出现于结肠部位的炎性疾病，其发病部位大多为直肠和远端结肠，严重情况下可能涉及到整个结肠。主要病症表现为腹泻、脓血便、腹痛。这种疾病的病情轻重存在较大的差别，且可能反复发作，对患者造成较大的身心痛苦。目前该病的发病机制相关的研究已经很多了，不过还没有明确的结论，相应的有效治疗方法也没有研究出来[1]。由于其经常反复发作且不容易治疗，因而被当作一种较难治疗的疾病。

1环境因素

相关研究已经明确发现吸烟对心血管、呼吸系统、胃十二指肠等都有较大的危害[2]，不过其对UC的影响却是正面的可以降低此类疾病的发病率，戒烟后发病率可能会增加。吸烟起到的这种影响作用可能与烟草中的尼古丁有关，其可使得肠道黏膜的通透性降低，并进而降低前列腺素E2的水平，并对中性粒细胞的活性有一定的降低作用，减少直肠血流量等[3]。相关心理研究结果表明，心理因素也会影响到此种疾病的发病率，不过还没有得到明确公认的结论。JosephB.Kirsner[4]所作的研究结果表明，心理因素对其影响不是直接的，不过其会对此种疾病的发生发展和治疗效果有一定影响作用。

2遗传因素

Farmer等[6]研究者选择了316例此类患者进行了此方面的研究，结果表明这些患者中29.4%有家族溃疡性结肠炎病史，50例为一级亲属。根据相关遗传研究结果表明，这类患者中抗中性粒细胞胞浆抗体检出率可以达到80%以上，据此可以判断此病具有遗传性[7]。人类白细胞抗原可以看作为一类遗传标志，其编码的基因在免疫过程中有着重要作用。相关遗传研究结果表明此种抗原与炎症性肠病发病机理存在紧密的关系。目前关于HLA-DR2抗原的研究已经很多了，相关汇总性研究表明，DR2、DR9与UC显著正相关，根据以上论述可知，遗传因素在此种疾病的发病过程中起着重要作用。

3免疫因素

3.1T淋巴细胞

一些学者研究发现此类患者的外周血中，CD4+/CD8+比例和健康者的相比明显偏高，此类患者表现出一定的免疫调节异常，病情持续一段时间后会表现为炎症介质异常[8]。相关转基因研究结果表明，在溃疡性结肠炎发病过程中CD4+T细胞起了重要作用[]。可以根据功能将CD4+T细胞分为两类，分别为Thl和Th2，前者可以分泌出一些免疫因子如IL-2、IL-12，并调节免疫应答过程。后者主要是对体液免疫应答进行调节并分泌细胞因子如IL-4、IL-5等，这二者都可以利用其分泌的细胞因子进行免疫调节。例如前者分泌的一类因子对后者的分裂产生抑制，而后者分泌的因子可抑制Thl反应[9-11]。

KT细胞是近年来发现的一类T细胞亚群，目前关于此类细胞的研究取得了较大进展，Fuss[12]等所作的研究结果表明溃疡性结肠炎患者的肠固有层T细胞和正常组相比明显偏多，而其分泌的INF-Y却较少。

3.2抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA)

此类抗体可以直接作用于中性粒细胞胞浆，其包括多种类型，不过和这种疾病关系较为密切的为核旁型抗中性粒细胞胞浆抗体，不过相关抗原还没有确定出来。一些学者对此类抗体的作用机理进行了研究，并认为可能为：ANCA在受到刺激后激活粒细胞，激活的粒细胞和TNF-a、IL-1等细胞因子产生相互作用[16,17]。激活的这些细胞还可以释放出一定的毒性氧化代谢物质，并进入到此类细胞附近的微环境中，而使得相应的组织成分受损。

3.3黏附因子

相关研究结果表明活动期UC患者外周血黏附分子P-选择素明显的升高，在肠组织含量也相应的增加，在病情加重的情况下升高的也越明显。P-选择素一般在活化的血小板表面表达出来并起到一定的介导作用。ICAM-1一般在内皮细胞表达，同样具有介导作用。在溃疡性结肠炎发病过程中，这二者在肠组织的损伤过程中都参与到了[18]。目前应用此类粘附因子来治疗已经取得了较好的效果，根据这一事实也可证明黏附分子在此类疾病发病过程中起到了相应作用。

4细胞因子

4.1促炎因子

相关研究结果表明，活动期UC患者病变黏膜组织分泌的IL-1和对照组相比明显偏高[20]，受累黏膜IL-1P水平也相对较高。在病情缓解情况下，相应的IL-1水平又显著降低，据此可以判断IL-1P在溃疡性结肠炎发病过程中也起了一定作用。IL-1的作用明显受到IL-1受体拮抗剂的影响，相关试验研究结果表明IL-lra可以对IL-1的活性起到一定的抑制作用，也有研究表明其可以对IL-1在炎性反应中的作用有影响，IL-1/IL-lra的比例会影响到此种疾病的病情[]。

IL-2也是一类常见的细胞因子，其可以和很多免疫细胞的表面受体相结合，而引发T细胞活化、增殖，并促使其产生一定的杀伤作用，同时还可诱发B细胞分泌抗原。相关研究结果表明[21]，对此类患者应用抗IL-2受体进行治疗可以得到较好的临床效果且相应的炎症症状也明显的改善。据此可以判断IL-2在UC发病中发挥了多方面的作用。

有研究[22]表明此类患者的血清IL-6浓度会显著的升高，且病情升高越明显则相应的升高程度也越大。也有研究发现[]，此类患者的正常黏膜组织中的IL-6含量和正常组的相比也偏高。而同一患者的病变和正常组织中的此类因子的含量没有表现出差别。也有研究表明此类患者的外周血单核细胞在体外培养条件下也可以分泌出很多类型的细胞因子，不过存在一定的异常情况。据此可推断此类患者体内存在一定的免疫失衡与缺陷等情况。

IL-17在炎症发生过程中可以发挥一定的调控作用。实验研究结果表明[26]，此类患者病变区域的黏膜固有层CD4+T细胞表达水平和正常组相比明显偏高，并且越严重则升高程度也越明显，IL-17因子可以抵抗单核细胞分泌出IL-6和IL-8。据此也可判断出，IL-17在UC肠道的炎症过程中起到了一定的调节作用、因而可以利用IL-17来对此类患者进行治疗。

Akazawa等[28]所作的研究表明UC患者肠黏膜都存在一定的巨噬细胞侵润，和正常组相比此类患者的TNF-amRNA含量明显较高。也有研究发现UC患者粪便中TNF-a浓度和正常组相比也明显偏高。以上这些事实可以推断出，在此种疾病的发展过程中TNF-a发挥了一定的促进作用，可以利用其来判断出此类疾病的严重程度。

4.2抗炎因子

IL-10因子是TH2型细胞分泌的，其属于一类炎症抑制性细胞因子，在很多免疫反应中都起到了相应作用，不过其主要发挥免疫抑制作用。还可以抑制IFN-Y、IL-2之类因子的分泌。研究发现巨噬细胞也可以分泌出IL-10。其可以利用分泌作用来影响巨噬细胞功能的发挥，且可以对TNF-a之类因子起到一定抵抗作用。Rennick等[32]所作的研究结果表明，敲除小鼠IL-10基因可导致其出现实验性结肠炎，据此可判断此种因子在维持小鼠肠道黏膜免疫调节中发挥重要作用。也有一些学者[33]通过逆转录聚合酶链反应进行研究，发现此类患者的肠黏膜IL-10mRNA含量和对照组相比明显升高。一些学者还发现此类患者的IL-10蛋白表达水平也增加，不过固有层细胞中的IL-10mRNA含量却下降，同时发现促炎性因子IL-13表达有所升高，据此可以推断局部产生的IL-10无法对固有层致炎症因子表达情况产生较大影响[34]。[35]所作的研究表明正常结肠黏膜的T淋巴细胞不会分泌出IL-10,不过此类患者的肠黏膜中IL-10mRNA含量显著升高。根据这些事实也可判断出局部的微环境可以对IL-10的功能起到一定影响作用。这些都可以说明IL-10在此种疾病的发展过程中起到了相应的作用。

5—氧化氮（NO)

其属于一类常见的新型免疫分子，相应的生化活性较强，其可以对内皮细胞的分泌起到一定的调节作用，此外在循环、免疫等生物活动中也起到了相应的调节作用[36]。N0是在体内的一氧化氮合酶（N0S)催化作用下生成的，N0S可以分为两种类型，分别为原生型（CN0S)和诱生型（iNOS)。前一种类型的催化作用较少，主要对肠黏膜进行保护。而后者则主要分布在巨噬细胞与血管平滑肌细胞中，且参与了免疫反应。在免疫反应过程中，内毒素和肿瘤坏死因子-a(TNF-a)等可以诱发L-精氨酸产生大量N0，而后者对肠黏膜具有较大的杀伤毒性[37]。也有研究发现，UC患者血清中，N0含量显著升高。一些学者认为N0的损伤机制具体如下：首先，在其生成过程中，N0可以和超氧阴离子发生反应，生成氧化性更强的自由基：与此同时很多的NO可以促进其他自由基生成。在此情况下会使得疏基蛋白和脂质过氧化，而对细胞造成严重的损伤；；另外这些生成的自由基可迅猛攻击抗氧化物酶，并使其含量迅速减少，并使得后者抵抗自由基的作用下降，从而产生较大的细胞毒性。其次此类患者的中晚期，NO会显著的增加并聚集，且可以通过细胞内铁的释放来对DNA的合成产生阻碍，这样也会损伤到黏膜细胞[38]。

6环氧合酶-2(COX-2)

环氧合酶在花生四烯酸转化过程中起到了重要的催化作用，其包含两种异构体，分别为X-l、C0X-2。相关研究结果发现正常结肠组织不会分泌出⑶X-2,不过在相关刺激因素下可以分泌出C0X-2。有很多因素都可以诱发X-2，主要有表皮坏死因子，肿瘤生长因子等[39-44]。C0X-2在溃疡性结肠炎过程中的作用机理目前还不是很明确。相关研究发现在UC中⑶X-2含量增加情况下会使PGE2水平增高，而后者可以促使导上皮细胞氯化物分泌，并对上皮细胞的分泌起到一定的促进作用。在严重情况下导致腹泻，此外其还可以作为血管舒张因子并导致相应的充血。相关研究表明此类患者体内的细胞因子、炎症介质、等都可以对⑶X-2的生成起到相应的调节作用。从总体来看，C0X-2可以在各种因素的诱导下导致出现溃疡性结肠炎[45]。

7核因子-KB(NF-KB)

很多研究都表明细胞因子在UC中发挥了重要作用，不过关于细胞因子的释放和调控机理却仍然还不是很明确。目前此方面的研究主要集中在NF-KB转录因子上，很多学者认为其可以对UC患者细胞因子释放起到一定的控制和调节作用。NF-KB在化学上属于一类蛋白质，其可以和一些基因启动子结合，并启动或增强这些基因的转录。不过此类因子在有的情况下是以无活性的形式存在的，在受到刺激情况下可以活化，并和一些增强子的KB位点结合，这样就会对此类基因的转录过程造成影响。研究证明，这类因子可以对很多基因的转录工程起到一定的调节作用，在组织损伤过程中也不同程度的参与。

研究证实[46]，溃疡性结肠炎小鼠的肠黏膜中，TNF-a和IL-1P含量都显著增加，NF-KB结合活性也有一定程度增强。据此可以看出此种疾病的发展过程中，炎性细胞起了重要调节作用，其可以诱发肠黏膜的炎症反应，并导致上皮细胞死亡，这些可能都和NF-KB的调节作用有关。又有实验证实[47]，从UC患者肠黏膜活检标本中分离到的黏膜固有层单核细胞用NF-KBp65反义寡核苷酸进行培养，其结果显示NF-KBP65表达的下调，阻止了IL-13-RNA和IL-8mRNA的表达，并且显著地减少了IL-1P和IL-8的水平。根据这一事实可判断NF-KB在细胞因子产生的调控中具重要作用。研究认为[48]，在UC过程中，细胞因子分泌增加，这样使得NF-KB表达增加，而后者可以促进细胞因子分泌，在此反馈作用在，相应的肠道炎症会显著的增加。

8细胞凋亡

在许多疾病的生理过程都会产生相应的细胞凋亡作用，在此调节过程中“死亡受体”的表面分子及其配体会相互作用而影响到细胞凋亡过程。相关研究结果表明胃肠道的许多细胞中都存在一定的Fas/FasL表达，也有研究发现其在IBD中也会起到一定的作用。Fas属于一类常见的跨膜受体，其可以在小肠上皮基底外侧膜表达。在凋亡的结肠上皮细胞中可以清晰的观察到此类Fas/FasL，而在一些受损的上皮细胞中也可以观察到此类连接，这种表达最强烈的为UC病人的黏膜固有层中，这些都可证明Fas-FasL在此过程都参与了[49-51]。

相关免疫研究发现，在活动性UC患者中结肠黏膜CD95(Fas)可以起到一定的标记作用[52]。在相关实验研究表明溃疡性结肠炎患者的结肠黏膜区凋亡蛋白Bcl-2表达率可以达到93.5%，和非炎症区域的相比明显偏高，后者的为22.2%，而炎症细胞中Bax表达缓慢[53-54]。根据这一结果可以判断出，上皮凋亡过程的改变和溃疡性结肠炎的发生有密切的关系。