唐俊葛海涛陶元明王晓磊苏凯琪

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（江苏黄河药业股份有限公司江苏盐城224400）

【摘要】目的：探讨泮托拉唑钠肠溶片处方及工艺考察。方法：通过对处方筛选，采用包衣技术，对泮托拉唑钠依次制素片层、隔离层和肠溶层，制得泮托拉唑钠肠溶片。结果：筛选得到的制备工艺提高了泮托拉唑钠肠溶片的稳定性，具有较好的耐酸力和释放度，成品耐酸力达到90%以上，释放度超过75%。结论：本文确定的泮托拉唑钠肠溶片制备工艺简便，生产周期短，易于工业化生产，有较大的应用价值。

【关键词】泮托拉唑钠肠溶处方筛选

【中图分类号】R914【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）01-0028-03

泮托拉唑钠是苯骈咪唑类化合物，白色或类白色结晶性粉末，易溶于水或甲醇，几乎不溶于氯仿和乙醚。为治疗胃溃疡等消化系统疾病用药，已广泛应用于临床，具有较高的选择性和生物利用度，在临床治疗中以高度的安全性收到医生和患者的认可。

由于本品吸湿性强，对光、热都较为敏感，现有的制备方法存在一些问题，导致释放度不合格，故而限制了它的应用。本文根据泮托拉唑钠原料的特点及泮托拉唑钠肠溶片各方面的质量要求，对泮托拉唑钠肠溶片的制备进行了处方筛选和工艺考察。

1、仪器与试剂

UV-2501型紫外分光光度计(日本岛津)；1100型高效液相色谱仪(Agilent公司)；HJ-180-GC型多功能制粒包衣机(重庆荣凯机械制造有限公司)；ZRS-6型智能药物溶出仪(天津大学无线电厂)；泮托拉唑钠（锦州九泰药业）；微晶纤维素（聊城阿华制药有限公司）；乳糖（镇江康富生物工程有限公司）；碳酸钙（上海碳酸钙厂）；无水碳酸钠（湖南尔康制药股份有限公司）；羟丙纤维素（聊城阿华制药有限公司）；交联羧甲基纤维素钠（荷兰AVEBE公司）；硬脂酸镁（湖州食品化工联合公司）；EudragitL100-55（上海德固萨公司）；滑石粉（临桂航天药用滑石粉厂）

2、实验方法

2.1泮托拉唑钠制备工艺流程

2.1.1泮托拉唑钠未包衣片的制备工艺

称取处方量泮托拉唑钠、甘露醇、碳酸钙和L-HPC，过100目筛充分混匀，备用；制软材：将混匀的物料加入一定量的50%乙醇制成软材，过20目筛制得湿颗粒；干燥：将湿颗粒置35℃恒温箱内烘4～5小时，注意温度不宜超过38℃；整粒：将干颗粒加入处方量的CC-Na和硬脂酸镁，以30目筛整粒，充分混合均匀；中间品检验：取样测定上述物料中泮托拉唑的含量，检查有关物质；压片：按照测定的泮托拉唑含量计算片重，确定片重范围，调节适宜的压片力，用合适的浅凹圆形冲模或椭圆形冲模压片。

2.1.2泮托拉唑钠肠溶片的肠溶包衣工艺

2.1.2.1包衣工艺

采用微型滚转包衣设备，将一定量的未包衣泮托拉唑钠片加入包衣锅中，使用喷嘴直径2mm的喷枪，调节适当的鼓风流量和雾化气压力.。

2.1.2.2泮托拉唑钠肠溶片包隔离衣的工艺

称取HPMC(粘度为5cps)30g，加入95%的乙醇800mL，搅拌使之分散均匀后，用水稀释至1000mL，搅拌均匀，加入15g滑石粉，高速匀化，然后按照2.1.1的包衣工艺进行包衣。

2.1.2.3泮托拉唑钠肠溶片包肠溶衣的工艺

将95%乙醇800mL倒入容器内，边搅拌边加入EudragitL100-55粉末60g，继续搅拌，至完全溶解，加入滑石粉20g，用95%乙醇稀释至1000mL，用匀质机匀化，即得肠溶包衣液。

按照2.1.1的包衣工艺进行操作,包衣完成后即得泮托拉唑钠肠溶片。

2.2处方筛选

2.2.1辅料的筛选

将甘露醇、HPMC、滑石粉、L-HPC、CaCO3、CC-Na、MCC、乳糖、淀粉、PVP、HPMCP、EudragitL100-55与泮托拉唑混合均匀后，露置于60℃恒温箱内，放置5天，观察外观变化情况。

2.2.2崩解剂的选择

泮托拉唑钠原料可塑性较强，这对片子的崩解不利，综合片重、崩解性能、成本等各种因素，除采用合适的稀释剂进行稀释外，还需要加入崩解剂。首先选用一种优良的崩解剂，压片时外加，如交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和羟丙纤维素等，此外还应选择一种崩解剂，压片时内加，如羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素等。使用相同的压片力，两种崩解剂按1:1的比例联合使用，总用量9%～10%，考察联合使用崩解剂对片子15min溶出度的影响

2.2.3泮托拉唑未包衣片工艺正交试验

在单因素考察的基础上，采用适中的压片力，固定其他辅料的用量，以每片中甘露醇的用量(A)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)的用量(B)和交联羧甲基纤维素钠的用量(C)三因素作三水平的正交实验设计，以药物30min的溶出度为评价指标，进一步对泮托拉唑未包衣片的辅料用量进行优化。

2.2.4隔离包衣增重比例的确定

因为肠溶材料对泮托拉唑的稳定性均有很大影响，因此在包肠溶衣之前必须包上一层隔离衣，从辅料的筛选预实验中知HPMC和泮托拉唑的相容性尚可，HPMC不会使泮托拉唑颜色变深，所以选择低黏度的HPMC乙醇溶液作为隔离包衣液，为了防止包衣时片子间相互粘连，加入1.5%的滑石粉作为抗粘剂，经过多次包衣试验确定合适的隔离包衣增重比例。

2.2.5肠溶衣增重比例的确定

在肠溶衣的处方筛选实验中，使用HPMCP包衣时，工艺操作起来比较困难，改用EudragitL100-55包衣后，包衣速度和包衣质量明显提高，需进一步试验确定合适的肠溶衣增重比例。

3、实验结果

3.1辅料的筛选结果

试验结果发现使用甘露醇、HPMC、滑石粉、羟丙纤维素、碳酸钙和CC-Na时颜色没有变化，MCC和乳糖略有变色，使用淀粉、PVP、HPMCP和EudragitL100-55的颜色变深。因此选择甘露醇和CaCO3作为稀释剂，尤其是碳酸钙，因为难溶于水，而饱和水溶液的pH值在8～9之间，在处方中可以起到稳定pH值的作用。HPMC可作为隔离包衣材料和粘合剂。

结果表明，CC-Na和L-HPC的用量对药物30min溶出度影响较大，甘露醇对药物的溶出影响不大，结合实际情况，确定处方为甘露醇35mg，CaCO315mg，50%乙醇适量，L-HPC5mg，CC-Na5mg，硬脂酸镁10mg。按照确定的处方压制泮托拉唑未包衣片2000片，结果外观质量良好，硬度适中，10min内崩解，30min溶出度均超过95%，说明此处方科学合理，适合工业生产。

3.4隔离包衣增重比例的确定

经过多次反复的包衣试验，隔离层的增重为原未包衣片的2.5%～4.0%时，隔离层既能很好的将片芯和肠溶衣完全隔开，又不致偏厚。实验过程中发现，如果隔离衣厚度不够，在包衣的过程中会出现片子颜色加深的现象，说明药物对肠溶包衣液非常敏感，接触肠溶包衣液很容易分解。经过多次试验得出的结论是：隔离衣的增重应当在2.5%以上。

选择在室温、30℃和35℃三种温度下包衣，发现效果差别不大，而且泮托拉唑对温度较为敏感，因此选择中间温度30℃。

3.5肠溶衣增重比例的确定

经多次试验确认，片增重12%～18%即可到达理想的肠溶效果，在胃中未发现有泄漏现象，说明工艺可操作性强，质量稳定可靠。考查了包衣增重对药物释放度的影响，结果见表4。

曾试用EudragitL30D-55水分散体包衣，发现更容易出现片子颜色加深即药物降解的现象，说明水分散体对隔离层的厚度要求更高，因为EudragitL30D-55水分散体的pH值在3～4之间，这对药物的稳定性更加不利，所以如果要采用EudragitL30D-55水分散体包衣，则包衣增重还要加大。

4、讨论

在处方筛选过程中，应尽量遵循以下原则：使用疏水性辅料，以减少产品的引湿性与含水量；使用酸性弱的辅料，减少产品中酸对主药的影响；使用可以调节或控制pH值并使pH值稳定在弱碱性范围内的辅料。

在包衣过程中，设定微型滚转包衣设备的恒流泵流速2.0～2.5mL?min-1，使包衣液雾化效果良好，又不至于损失太多包衣液，片子间也无任何粘连现象。

改进后的处方工艺提高了泮托拉唑钠肠溶片的稳定性，具有较好的耐酸力和释放度，成品耐酸力达到90%以上，释放度超过75%，本文制备工艺简便，生产周期短，易于工业化生产，有较大的应用价值。

参考文献

[1]刘淑平,王东凯,王坤,等.左旋泮托拉唑钠肠溶片的制备及其稳定性考察[J].中国新药杂志,2006,15(1):41-43.

[2]蒋鹏，钱新毅.质子泵抑制药：泮托拉唑[J].医药导报，2003，22(3)：184.

[3]佟健.泮托拉唑钠肠溶片工艺改进研究[J].锦州医学院学报，2006,27(6):83-86