逆转肝癌多药耐药性的研究进展

逆转肝癌多药耐药性的研究进展

夏盟恺（综述）郑园园彭芳（审校）

夏盟恺（综述）郑园园彭芳（审校）

(大理学院药学与化学学院云南大理671000)

【摘要】多药耐药性（MDR）是导致肝癌治疗失败的主要原因之一，逆转MDR是治疗肝癌重要的途径之一。本文从近几年逆转肝癌MDR的药物研究进展，新型技术以及对研究展望等方面进行阐述。

【关键词】肝癌MDR研究进展

【中图分类号】R735.7【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）12-0079-02

Theresearchprogressofreversemulti-drugresistanceoflivercarcinoma

XIAMengkaiZhengYuanyuanPENGFang

(Collegeofpharmacyandchemistry,DaliUniversity,Dali,671000,Yunnan)

【Abstract】Multidrugresistanceisoneoftheleadingcauseoftreatmentfailureoflivercarcinoma,reversingMDRisoneofimportantwaysofthetreatmentoflivercarcinoma.Thisarticleelaboratesonthreeaspects，thedrugsresearchprogressofMDRreversallivercarcinomainrecentyears,newtechnologiesandtheprospectofresearch

【Keywords】livercarcinomaMDRresearchadvances

多药耐药性（Multi-drugresistance，MDR）是指恶性肿瘤细胞接触一种抗癌药后，继而对多种结构不同、作用机制各异的其他抗癌药物产生耐药性[1]，根据耐药性出现时间分为：天然耐药性（Intrinsicresistance）和获得耐药性（Acquiredresistance）[2]。肝癌为常见的恶性肿瘤，目前越来越多的学者主张肝癌的治疗应采用手术切除为主，其主要原因为化疗药物治疗肝癌会产生多药耐药性进而严重影响治疗效果[3]。肝癌MDR的产生主要与药物外排、凋零途径异常、相关酶活性增强、P-糖蛋白（Permeabilityglycoprotein，P-gp）及多药耐药相关蛋白等有关[4]。

本文将从逆转肝癌耐药性的传统化学类制剂、中药类制剂及新兴的基因干扰技术、反义技术、超声波技术等多个方面对其进行总结，为临床用药提供依据，为相关新药的研发指明方向。

1化学类逆转肝癌MDR制剂

1.1膜外排机制抑制剂

膜外排机制抑制剂是逆转肝癌MDR最常用的药物，其机制主要为竞争性或特异性结合膜糖蛋白，减低膜糖蛋白的转运能力，达到逆转MDR的目的[5]。此类药物根据研究时间可分为三代：第一代主要有钙调素抑制剂、钙通道阻断药、免疫抑制剂环孢素A等；第二代主要包括环孢菌素A的衍生物PSC833、维拉帕米右旋体等[6]；第三代主要为通过组合化学技术等提高特异性抑制膜糖蛋白外排功能[7]。

1.2逆转与MDR有关的酶

肝癌细胞中的某些酶可以通过诱导药物失活、改变药物作用靶向、诱导细胞形成耐药性等机制达到耐药目的，目前发现有拓扑异构酶II(Topo-isomerasetypeII)、葡萄糖基神经酞胺合成酶(Glucosylceramidesynthase，GCS)、血红素加氧酶(Hemeoxygenase-1，HO-1)等，其中以拓扑异构酶II为作用靶点的逆转剂主要有喜树碱类衍生物，但存在较大的毒副作用[8]。

1.3诱导细胞凋亡

细胞凋亡是一个高度有序的死亡过程，其主要通过死亡受体与诱导线粒体凋亡来维持自身环境稳定。研究表明，这两种途径与癌细胞的多药耐药性密切相关，孙思楠等[9]发现二十二碳六烯酸（DocosahexaenoicAcid，DHA）会影响人肝癌细胞株BEL-7402的增殖与凋亡，其机制可能是DHA激活了线粒体凋亡通路。王中焕等[10]认为塞来昔布通过诱导细胞凋亡来提高人肝癌细胞株huh-7的放疗敏感度来逆转肝癌MDR。

1.4干扰细胞通路

丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-ActivatedProteinKinases，MAPKs）是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，MAPKs信号转导通路在引起细胞生物学反应的过程中具有至关重要的作用，主要包括细胞外信号调节蛋白激酶(Extracellular-SignalRegulatedProteinKinase,ERKs)、c-JunN末端蛋白激酶（JunNuclearKinases,JNKs)和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)及ERK5四个亚家族[11]。研究表明，抗肿瘤药物能够引起丝裂原活化蛋白激酶MAPK信号转导通路的激活及MDR的产生密切相关。

2中药逆转剂

2.1动物类逆转剂

盖继钦等将蟾蜍灵作用于BEL7402/5-Fu耐药细胞株表明72h内产生了逆转耐药作用。

陈俊雅等发现美洲大蠊抗肿瘤活性物质CⅡ-3在体外对抗阿霉素的肝癌细胞株有作用，在体内可能通过诱导肝癌细胞凋亡达到逆转肝癌MDR的效果。

2.2植物类逆转剂

2.2.1皂苷类

皂苷（Saponin）是苷元为三萜或螺旋甾烷类化合物的一类糖苷。黎喜梅通过实验得出人参皂甙Rg3具有抑制肝癌细胞增殖和逆转肝癌细胞耐药作用。王培培选择人肝癌敏感细胞BEL-7402和耐药细胞BEL-7402/5-FU为靶细胞进行逆转研究，发现黄芪皂苷Ⅱ和Ⅳ有部分逆转作用。

2.2.2生物碱类

汉防己甲素（Tetrandrine，TTD）又称汉防己碱，来源于防己科植物粉防己的根，孙瑜等证明了TTD对人肝癌多药耐药细胞株Hep-3B/ADR耐药性有逆转作用。

2.3方剂类

张延新等研究表明，小柴胡汤具有逆转肝细胞癌MDR效果。凌博凡等发现健脾化瘀方可通过降低P-gp的表达，逆转肝癌细胞的多药耐药。

2.4其他

燕丹等发现大蒜中有效成分为二烯丙基硫代磺酸酯可能具有逆转肿瘤细胞多药耐药性作用。

3逆转肝癌MDR的新方法

3.1小干扰RNA（siRNA）介导基因干扰技术

siRNA介导基因干扰技术是双链RNA介导的特异性转录后基因沉默现象，与其他逆转MDR基因技术相比，RNA干扰技术具有特异性高、效能性好、稳定性强等特点，目前研究基因功能强有力的工具之一。褚忠华等研究发现siRNA对肝癌耐药细胞株HepG2/ADM的多药耐药相关蛋白基因2(MRP2)及其蛋白产物有抑制作用，可通过siRNA沉默MRP2基因，达到逆转肿瘤细胞MDR的目的。

3.2反义技术

反义技术是根据碱基互补配对规律设计出能与靶基因特定区域结合的RNA或DNA片段，从而阻抑从DNA到mRNA的转录或从mRNA到蛋白质的翻译过程，此项技术现多在试验阶段，还有许多问题需要解决。

3.3超声波技术

超声波作为一种能量形式，已应用于肿瘤的临床治疗，并能有效增加MDR细胞内化疗药物的浓度。超声能增强人肝癌细胞HepG2及其耐药细胞对化疗药物的敏感性，并明显降低耐药细胞株P-gp的表达。

4存在问题及展望

现阶段临床上逆转肝癌MDR仍以化学药物为主，但是逆转MDR的成功率并不高，使用后在人体内可产生不良反应，而且大多数化学药物只能针对其中的一种机制进行逆转，逆转效率不高，因此使其临床应用受到限制。与化学药物相比，中药的作用途径虽与其相似，都是通过逆转机体内的某些调控细胞凋亡的基因、蛋白的异常表达或增加细胞内药物浓度来发挥抗肿瘤作用，而中药可多靶点、多环节、多作用途径抑制肿瘤的发生、发展与转移，并有毒性小，提高整体免疫力的特点，可针对肿瘤MDR的多种机制进行有效的逆转。除应用药物逆转肝癌MDR外，基因技术与物理干扰，新技术具有特异性高毒性小等特点，但是这些技术大多还处于实验阶段。

综上所述，传统的中西药联合应用及逆转MDR、基因治疗、反义技术等新方法的出现，为逆转肝癌MDR提供了新思路，但运用到临床还有很长一段路要走。寻找高效，低毒，作用靶点广泛的肝癌MDR逆转剂，是一项艰巨而长期的工作，我们学校也致力于这方面的研究，目前已有了很大的进展，相应随着医疗水平的不断提高，新药研发的不断深入，会有越来越多的药物研发出来进而逆转肝癌多药耐药性，为癌症患者带来更多的福音。

参考文献

[1]TakaraK,SakaedaT,OkumuraK.AnupdateonovercomingMDRI-mediatedmultidrugresistanceincancerchemotherapy[J].CurrPharmDes,2006,12(4):273-286.

[2]孙文霞,黄才国.肿瘤多药耐药性机制及逆转剂[J].生命的化学,2012,32(5):395-399.

[3]李培坤,耿小平.肝癌耐药的基因学研究进展[J].中华肿瘤防治杂志,2012,19(12):953-957.

[4]陈文军.肿瘤多药耐药性机制的研究进展[J].西南军医,2013,15(1):80-82.

[5]ZenY,FujjiT,YoshikawaS,etal．HistologicalandculturestudieswithrespecttoABCG2expressionsupporttheexistenceofacancercellhierarchyinhumanhepatocellularcarcinoma．AmJPath.2007,170(5):1750-1762

[6]GoldmanB.Multidrugresistancecannewdrugshelpchemotherapyscoreagainstcancer?[J].NatlCancerInst,2003,95(4):255-257.

[7]GlobischC,PajevaIK,WiesseM.Structure-activityrelationshipsofaseriesoftariquidaranalogsasmultidrugresistancemodulators[J].BioorgMedChem,2006,14(5):1588-1598.

[8]丁晓蕾.索拉非尼逆转肝癌细胞株HepG2/GEM耐药作用的实验研究[D].大连医科大学硕士论文.2009.

[9]孙思楠,李建生,荚卫东,等.DHA对人肝癌细胞增殖与凋亡的影响及其机制的研究[J].中国普通外科杂志,2013,22(1):44-48.

[10]王中焕,楚建军,张福正,等.塞来昔布对人肝癌细胞增殖抑制及放疗增敏作用[J].实用癌症杂志,2012,27(1):15-17.

[11]陈誉华.医学细胞生物学第四版[M].北京:人民卫生出版社,2010:272.