头孢呋辛脂引起老年肝损害的防治

头孢呋辛脂引起老年肝损害的防治

薛慎伍葛树业孔顺利(山东省济南军区总医院干部四科

【中图分类号】R657.3【文献标识码】【文章编号】1007-8231（2010）05-015-03

头孢呋辛脂属β-内酰胺类，在临床应用比较广泛，在无青霉素过敏史的患者中，过敏发病率为0.07%～10%，休克发生率为0.004%～0.04%[1]。药物性肝损害占我国急性肝损害病例的10%[2]，药物性肝损害（drug-inducedliverinjury,DILI）可分为中毒性（剂量依赖性，可预测）和对药物的特异体质导致（不可预测）两大类，而药物代谢在发病上与其任何一类均相关。近年，不伴变态反应症状的药物性肝损害呈增加趋势。头孢呋辛脂致过敏反应或过敏性休克报道[3]较多，但致严重肝功能异常和胆汁淤积的中毒黄疸尚未见文献报告，结合本文口服头孢呋辛脂引起严重肝损害讨论分析如下。

病历摘要：患者男性，73岁，因“牙痛”自服头孢呋辛脂（汕头金石制药总厂生产，批号为080202）0.5gtid三天出现全身疲乏无力，右上腹不适，纳差，同时全身皮肤及巩膜出现发黄，大便呈白色，于2008年9月16日诊断为药物性肝损害入院治疗。肝功：ALT2530U/L，AST2237U/L，γ-GT453U/L，TBIL200.8mol/L，DBIL114.14mol/L，IBIL87.7umol/L。查体：T36.2℃；P68次/分；R18次/分；Bp150/80mmHg。神志清，全身皮肤黏膜黄染，结膜充血，巩膜黄染。肝脾肋下未触及，Murphy’s阴性。平素患高血压病、冠心病30年、糖尿病4年，长期服用波依定，倍他乐克、二甲双胍片治疗。经还原型谷胱甘肽、苦黄、水溶性维生素、乳果糖等药物治疗，肝功、黄疸指数均恢复正常，于2009年1月7日痊愈出院。

1老年药物肝损害机制

1.1药物代谢及代谢产物的作用目前研究认为，药物性肝损害的发生机制主要同药物代谢上起中心作用的细胞色素P450（CYP）相关。药物通过P450酶系经过氧化还原水解等第一相反应，转化为水溶性强的产物易于排出体外。在生物转化的过程中由于酶活性的改变（升高或降低)，产生过多的毒性代谢产物如亲电子基、自由基、氧自由基等[4]。它们与蛋白质、核酸和脂质等分子结合，干扰细胞代谢，破坏膜的完整性和膜的Ca-ATP酶系，使细胞内外环境Ca2+的稳态破坏，最终造成肝细胞死亡。药物对肝脏的直接毒性往往与给药剂量有关[5]。

1.2免疫反应的损害机制药物或药物的活性代谢产物与内源性蛋白质共价结合成免疫复合物，从而引起机体的细胞免疫或体液免疫[6]。β-内酰胺类抗生素可通过特定的免疫机制诱导不良反应的发生，这类化合物，大都是杂环、低分子量的化合物，可与细胞膜蛋白质、血浆蛋白等大分子共价结合成半抗原-载体复合物，诱导体液或特异性T细胞免疫反应[1]。免疫介导的肝损害可有以下特点：①不可预测性；②仅发生在某些人或人群（特异体质）或有家族聚集现象；③与用药剂量和疗程无关；④在动物实验模型上常无法复制；⑤具有免疫异常的指征；⑥可有肝外组织器官损害的表现[7]。

2药物性肝损害的影响因素

2.1胆汁淤积胆汁淤积是药物性肝损害的常见表现之一，近年研究发现，药物影响胆汁分泌主要在以下环节：干扰胆汁的摄取，干扰胆汁酸的肝内转运，干扰毛细胆管的胆汁分泌，干扰毛细胆管的骨架结构。已发现多种肝胆管细胞的转运器参与了此作用，如在动物模型及人肝细胞顶面表达的肝盐输出泵（Bsep）与药物转运及婴儿的胆汁淤积有关；转运器基因的多态性可以增加药物性胆汁淤积的易感性，如多重药物抗性P-糖蛋白Mdr3/Mdr2是磷脂酰胆碱从小管膜内壁向外壁的转位酶，有助于磷脂排入胆汁，其基因突变可致胆管内皮损伤，引起胆汁淤积。常见药物如皮质类固醇、避孕药、5-氟脱氧尿嘧啶核苷等药物均可引起胆汁淤积性肝损害[8]，但本文头孢呋辛脂也可引起严重的全身黄染。

2.2DNA的合成抑制除上述因素外药物还可作用于线粒体DNA抑制合成；存在HBV/HCV合并感染时可引起肝脏免疫重构学说[9]药物引起肝损害除与本身药物毒性作用有关外，也与特异体质的多因素易感性有关，包括遗传因素、年龄、基础疾病、营养状况，多种药物之间的作用等。随着年龄的增加老年人肝脏生理代谢发生变化，机体代偿适应能力下降，对药物的耐受性减低，易发生药物的体内潴留引起肝毒性作用；在临床上对药物的敏感性较大，易发生药物性肝损伤；而饮食状态，如维生素和微量元素，参与机体蛋白酶的合成，影响机体的耐受性和药物在体内的正常代谢，如吸烟、饮酒、同时服用其他药物、基础疾病等都可以影响药物的毒性或增强机体的易感性。

3药物性肝损害的早期诊断

目前尚无国际统一的药物性肝损害诊断标准，我国常用的诊断标准包括[4]：①用药1～4周内出现肝损害（如睾酮类、肾上腺皮质激素等除外）；②初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等过敏征象；③末梢嗜酸性粒细胞超过6%；④有肝细胞损害或肝内淤胆的病理改变和临床表现；⑤药物淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性；⑥病毒性肝炎血清标志均为阴性；⑦有药物肝损害史，再次应用相同的药物可诱发（有危害，不可用）。目前，凡具备上述第①条再加上②～⑦条任何两条即可考虑药物性肝损害。

早期诊断药物性肝损害，关键在于对本症有高度警惕。凡遇肝损害病人，首先应排除药物过敏所致，仔细认真询问服药史及药物过敏史。如曾对某药有过敏史，应警惕对另外药物也有产生过敏的可能，为及时发现药物性肝损害，应在用药前查肝功能作为基础对照值；用药后应每2周查肝功能一次，如用易损伤肝脏的药物时，应每周查一次，甚至每3日查一次。凡用药1～4周后发现肝功能有变化，或突然出现前述临床症状时，应首先怀疑本症，并立即复查肝功血象。

据文献统计418例近期引起药物性肝炎的药物分布是：抗结核药33.7%，中草药23.7%，解热镇痛药10.8%，肿瘤药9.3%，抗霉菌药6.7%，抗生素5.5%，心血管药2.9%，消化系统药2.2%，激素类药1.7%，抗病毒药1.2%，其他2.4%。

4药物性肝损害预防

4.1立即停用致病药物⑴慎重选择治疗药物：发现病人致病药物后不管是什么情况，都足以说明患者对该种药物服用是有害无益的，应立刻停药，在选择其他药物时尽量避免应用同类和不用易发生毒副反应及易引起过敏反应的药物，尤其是抗生素类、抗肿瘤药及解热镇痛药物选用时更应谨慎。⑵新药特别是化学合成剂，即使无过敏病例报告，随用药例数增多，随时有发生过敏性肝损害的可能，选用时应警惕。⑶各种含有同种或异种蛋白质的生物剂，常易诱发药物性肝损害。⑷选用药量偏大或预定用药长者，产生过敏机遇多。⑸凡曾对多种药物过敏者，易对其余药物也产生过敏，用药应慎重。⑹同时服用多种药者，要警惕药物间的代谢产物，在体内形成新的肝毒性物质。⑺病人受细菌感染或切除肿瘤不久者，机体免疫功能可急剧亢进，亦易产生过敏反应[10]。⑻中药制剂因提纯度不如粉剂，更易产生反应，应用时剂量不要太大，应用前应严格检查制剂有无混浊，首次静滴应慢点。

4.2促进体内药物排泄可进行催吐、洗胃、导泻、活性炭吸附、利尿等。必要时需进行血液透析。使水溶性强、分子量小、与血浆蛋白结合少和分布容量小的药物能迅速弥散通过透析膜，如水杨酸类、巴比妥类、异烟脱等，但对氰化物和地西洋无效。一些血液透析不能清除的分子量大、脂溶性强、蛋白结合率较高的化合物，可以采用血液灌流来清除。对甲醇、乙醇、镇静、催眠和安定药，抗生素，水杨酸类，异烟脱和茶碱等用血液灌流效果较好。当服用极过量药物，特别是与血浆蛋白质结合率高（超过60%）的药物时，很难用血液透析和灌流的方法清除，血浆置换可明显降低血浆药物浓度[5]。

4.3老年人用药应注意以下几点：(1)除特殊需要外应避开空腹或饥饿状态下服药；(2)已处营养缺乏状态者，应避免用肝毒性药物；(3)服药期间避免大量饮酒，或饮酒后服药；(4)60岁以上者对药物解毒能力下降，用药后更应严密观察肝功变化；(5)所用药物应尽量避免与苯巴比妥类或氯丙嗦长期同服；(6)麻醉药、安眠药、镇痛药、磺胺类等不宜长期服用；(7)必要时可用皮质激素来防止或减轻大多数药物肝损害；(8)联苯双酷与抗癌药同服，有预防药物性肝损害的作用；(9)对氨基水杨酸能阻滞异烟阱的乙酞化，故可减轻或防治肝损害；(10)半肤胺能恢复谷肤甘肤贮量，因此可减轻扑热息痛的毒性；(11)巴比妥类在肝分解，某些药物与巴比妥类同服，可加重肝损害乃至肝坏死，故应避开；(12)已有肝功异常者，用吗啡类、巴比妥类、氨盐、麻醉药、强利尿剂易诱发肝性昏迷，应禁用；(13)长期用四环素类药物，易引起脂肪肝应注意。

5药物性肝损害的治疗

世界卫生组织统计，药物性肝损害已上升为全球死亡原因的第5位。调查资料显示，在美国，药物性肝损害约占住院肝病患者的5%，占成人肝病患者的10%,25％的爆发性肝衰竭是由药物引起的[2]。

陶红慧[10]报告住院期间肝功能异常的200例中，抗生素引起占12.5%，其中头孢呋辛引起肝损害位于抗生素首位，但在年龄构成比中老年人占41.46%，仅次于中年人的50.73％。

5.1支持治疗卧床休息，高热量、高蛋白质饮食保持水、电解质、酸碱平衡等，以维持内环境的稳定，维护重要器官的功能，促进干细胞的再生，在有条件时可给予白蛋白或输新鲜冰冻血浆。

5.2护肝治疗硫普罗宁、甘草酸二胺、还原型谷胱甘肽(GSH)、水飞蓟宾葡甲胺、中药等用于防治药物性肝损害均有报道。①甘草酸二胺为甘草有效成分的衍生物，其抗炎、抗过敏、保护膜结构及免疫调节作用已被人们熟知。由于其具有醛固酮和皮质醇样作用，常规剂量、长疗程应用具有水储留及皮质激素样效应，停药后转氨酶易反跳[13]，需要逐步减量，水飞蓟宾葡甲胺可增高肝细胞的微粒体酶活性，加速肝的解毒能力，也可降低四氯化碳引起的ALT及TBL增高，恢复受损害的肝细胞膜，而达到明显的肝脏保护作用，是肝糖原含量增加，脂肪含量减少，保持肝细胞膜功能的完整与修复，增强肝细胞微粒体酶的活性，加速肝脏的解毒力和抵抗力[14]，全面提高机体的免疫力，降低ALT等多种作用；②GSH为一种广泛存在于细胞内的三肽，由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸组成，具有保护肝细胞膜、促进肝脏酶活性以及促进肝脏合成功能等多种作用。化疗药物主要通过干扰肝细胞代谢，形成氧自由基，或与化疗药物及其代谢产物结合成低毒产物，保护或恢复肝细胞功能，保肝退黄治疗；③肾上腺皮质激素；④熊去氧胆酸)UDCA)：为胆汁淤积型肝损害治疗首选；⑤积极防治并发症；⑥人工肝或肝移植[15]。

6药物性肝损害的预防

年龄、性别、给药途径与药物不良反应(ADR)关系不同年龄、性别的个体对药物的吸收、分布、代谢、排泄是不同的。一般来说，女性比男性更易发生ADR[16]。

6.1国内医院头孢菌素类皮试的做法由于头孢菌素类皮试问题国家没有统一标准，目前国内存在大致3种做法：⑴有的医院要求使用头孢菌素注射液前用该药稀释做皮试，或统一采用头孢吩钠或头抱唑琳钠配制皮试液，阳性者不再使用；⑵有的医院使用头孢菌素注射前，仍以青霉素皮试为判断依据。凡青霉素皮试阳性者原则上不用头孢菌素，若过去仅有过敏皮疹反应而病情确属需要应用头孢菌素类，可进一步做头孢菌素皮试；⑶由于头孢菌素类药物过敏反应发生率明显低于青霉素类药物，所以有的医院临床上多不做皮试，对一般青霉素过敏者也可慎用。

6.2提高了临床合理用药水平⑴医务人员应熟知β-内酞胺类（头孢呋辛脂）的作用机制、严格掌握适应症及禁忌症；⑵开始用药前，应仔细询问以前对青霉素类、头抱菌素类、其他β-内酞胺类药有无过敏，有过敏史者慎用：若有支气管哮喘、皮疹、荨麻疹等过敏体质者慎用；⑶凡有过敏体质者或有青霉素过敏史者禁用青霉素，并禁止用青霉素做皮肤过敏试验；⑷除按说明书要求外，头孢菌素类药物用药前皮试不必列为常规，仅限于过敏体质患者，由于不同药物致敏原各不相同，皮试应采用原药物，而不应采用青霉素或其他头孢菌素代替；⑸皮试液应由该头孢菌素（同批号）配制，皮试液参考浓度为30ug/0.1ml或50ug/0.1ml，皮试方法和结果判断可参考青霉素的判断标准[17-18];⑹确实具有对某种头孢菌素类药物过敏史者，原则上不宜再使用头抱菌素药物，或尽量选用侧链结构差异较大其他头孢菌素，用药前应做该药皮试；⑺对青霉素过敏者予以头孢菌素治疗时，不宜采用静脉推注，首次给药初始阶段宜缓慢滴入，观察确无严重过敏反应再继续给药；⑻皮试宜选在前臂腕侧横纹上三横指正中处，与腕横纹保持平衡进针，可减轻疼痛；⑼患者在饥饿、剧烈运动或麻醉状态下，不易做皮试；⑽为防止迟发反应发生皮试后和首次注射完毕，20～30min后，无反应方能离开；⑾β一内酰胺类抗生素皮试及注射时应严密监测并做好急救准备，注射盘内应常规准备肾上腺素、地塞米松、尼可刹米、间轻胺等急救药物；⑿皮试结果为阳性者除禁用相应制剂外，并应在医嘱单、门诊病历卡、床头均做醒目标记，并告知患者及家属。

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