终末期肾病患者免疫细胞紊乱和炎症研究进展

终末期肾病患者免疫细胞紊乱和炎症研究进展

陈筱涛杨波

（南华大学附属第一医院肾内科421001）

1引言

肾功能丧失与促炎症环境和免疫系统受损密切相关。终末期肾病(Endstagerenaldisease,ESRD)患者由于尿毒症导致的免疫系统缺陷会引起一系列不良临床结局。ESRD患者容易发生感染，疫苗应答率较低，病毒相关的肿瘤发生风险显著增加[1,2]。ESRD患者体内炎性环境是由氧化应激增加和免疫细胞激活等两种高度内在相关的现象，炎性细胞因子能够引起氧化应激而氧化应激反过来产生炎性免疫应答[3]。

尿毒症毒素和细胞因子滁留是导致ESRD患者氧化应激和炎症的主要机制[4,5]。分子模式识别受体在免疫和非免疫细胞中广泛表达，与机体避免病原体侵袭和组织损伤的免疫应答有关；此外，模式识别受体在应答氧化应激产物活性氧簇（Reactiveoxygenspecies,ROS）产量增加时，能够介导细胞激活。氧化应激能够产生糖基化终产物(AdvancedGlycationEndproducts,AGEs)，炎症应答时，AGEs可以被表达于多种类型细胞的糖基化终产物受体(receptorforadvancedglycationendproducts,RAGE)识别[6,7]。RAGE通路激活使短暂的炎症应答转变为细胞功能的持续变化，例如，RAGE通路激活使促炎性转录因子核因子-κβ(Nuclearfactor-κβ,NF-κβ)持续性激活[8]。此外，氧化型低密度脂蛋白(Oxidizedlowdensitylipoprotein,Ox-LDL)通过与T细胞受体反应，刺激激活诱导T细胞凋亡，引起免疫系统功能紊乱。

ESRD患者中炎症与冠脉粥样硬化激活发生风险增加密切相关[9,10]。作为激活T细胞的单核细胞和巨噬细胞在冠脉斑块形成过程中发挥重要作用，ESRD患者死亡的两个主要原因心血管疾病和感染都与尿毒症相关的免疫系统变化有关。ESRD患者炎症炎症与细胞免疫功能下降密切相关，尽管两者的因果关系难以证实。例如，尿毒症诱导T细胞激活导致细胞因子受体表达上调（包括IL-2和TNF-α受体），但是随后又使激活细胞对外源性IL-2和TNF-α的应答率下降，这种现象被称为快速耐受作用[11]。引起ESRD患者炎症和细胞免疫降低的机制还包括激活诱导凋亡及促炎症免疫细胞亚群的分化产物等，这也是尿毒症相关的免疫功能紊乱的重要原因[12]。细胞免疫降低的促炎症环境导致感染广泛发生，并进一步引起系统性炎症。例如，慢性肾病（Chronickidneydisease,CKD）患者中牙周炎和其他各种口腔疾病十分普遍，这些口腔疾病进一步引起CKD患者炎症和冠脉粥样硬化并发症。

过去十多年来，科学家们对ESRD影响细胞免疫系统和慢性炎症环境影响免疫系统成分和功能的认识越来越深入。例如，免疫老化概念的提出为ESRD影响的细胞属于淋巴细胞系提供了新模式，此外，还有研究表明ESRD患者中产生高炎症心脏毒性的T细胞和单核细胞亚群[13]。本文综述了ESRD和肾移植对先天免疫系统与适应性免疫系统细胞数量和功能影响的最新进展，此外还探讨了疫系统与适应性免疫系统细胞变化对ESRD患者并发症的影响。

2免疫系统的组成

免疫系统主要由细胞成份和可溶性因子成份组成，这些成份形成一种强力的平衡系统，低于威胁机体的各种疾病。除了清除细菌和病毒等致病原，免疫系统还能清除肿瘤细胞，应答组织损伤和冠状动脉粥样硬化过程[14]。

尽管免疫系统成分间存在多种反应，但是免疫系统通常分为先天免疫与适应性免疫成分。先天免疫系统能够直接和非特异性应答感染和组织损伤。先天免疫系统主要包括粒细胞、单核细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞（Naturalkiller，NK）和γδT细胞等关键性细胞元件。但是，大部分非免疫细胞能够执行一定的免疫功能（例如，分泌细胞因子）,这些细胞也是先天免疫应答的重要组成部分[15]。先天免疫细胞表达Toll样受体(Toll-likereceptors,TLR)等多种分子模式识别受体，能够使细胞应答细菌和病毒蛋白及受损细胞片段。

适应性免疫系统在人体内形成时间比先天免疫系统晚，以高度特异性方式进展性应答机体的威胁。适应性免疫系统具有记忆功能，再次遭遇相同威胁时，能够更快更有效的进行免疫应答[16]。B淋巴细胞和T淋巴细胞是适应性免疫细胞，能够应答病原体表达的特异性抗原[17]。每种T细胞都有一种能够识别的同源抗原的T细胞受体，同源抗原作为一种与人白细胞抗原(Humanleukocyteantigen,HLA)分子结合的处理后多肽提呈。HLA分子由树突状细胞等特异性抗原提呈细胞表达。T细胞通常需要第三种炎性危险信号的良性刺激，协同刺激分子为T细胞提供了这一额外的刺激。树突状细胞及T细胞与非免疫组织细胞提供的促炎症信号的反应是先天性免疫系统和适应性免疫系统间复杂反应的典型例子。

细胞表面表达CD4的T细胞通常被称为辅助性T细胞，辅助性T细胞能够激活细胞毒性效应T细胞（通常表面表达CD8和B细胞分化）[18]。抗原特异性B细胞受体由结合至细胞表面的免疫球蛋白组成。抗原结合后，B细胞通过与辅助性T细胞反应进一步被激活，还能与其他免疫细胞提供的促炎症信号反应。合适的刺激后，B细胞分化为产生免疫球蛋白的浆细胞和记忆性B细胞。

3ESRD患者免疫系统

ESRD对先天性免疫系统和适应性免疫系统都有不利作用[19,20]。但是，每种细胞受到的影响程度与细胞数量和功能有关，ESRD对免疫系统的影响包括信号激活和或功能丧失等（表1）。ESRD对主要先天性和适应性免疫细胞亚群的影响综述如下：

3.1先天性免疫系统细胞

3.1.1多形核白细胞(Polymorphonuclearneutrophils,PMNs)

PMNs是生存时间短的专职吞噬细胞，在抵御细菌侵入时作用十分重要。由于肾功能下降，CKD患者血液循环中PMNs数量持续性升高，ESRD患者PMNs中TLR2、TLR4及整合素表达增加。TLR2、TLR4及整合素表达增加伴有PMNs基础激活状态增加（PMNs致敏），致病原刺激后ROS产量和PMNs脱颗粒表型增加能够提示PMNs基础激活状态增加[21,22]。TNF等促炎症细胞因子浓度增加或者氧化应激增加导致的晚期氧化蛋白产物能够引起ESRD患者中性粒细胞致敏。

尽管处于激活状态，ESRD患者的PMNs迁移功能和吞噬功能受损，由此导致其体外杀菌能力下降，尤其是在自体尿毒症血清存在条件下。尿毒症环境也能增加中性粒细胞对Fas-Fas配体介导凋亡的敏感性。尿毒症血清中氧化应激产物可能与中性粒细胞凋亡敏感性增加有关[23]。总之，这些研究表明PMNs功能紊乱与ESRD患者细菌感染易感性增加有关。但是目前尚无临床研究探讨ESRD患者PMN功能和临床结局的直接关系。此外，PMNs致敏通过释放ROS增加氧化应激，由于增加尿毒症患者促炎症状态。重要的是，中性粒细胞释放的ROS可能损伤尿毒症患者内皮细胞糖被，促进动脉粥样硬化斑块内的炎症[24]。血液透析导致中性粒细胞进一步激活和脱粒，而肾移植能够改善中性粒细胞功能。

3.1.2自然杀伤细胞

NK细胞是表达细胞表面受体CD56和CD16的淋巴细胞，但是不表达T细胞受体复合物CD3。NK细胞执行快速免疫功能，该功能在激活受体和抑制受体存在条件下被调控，这些受体识别病理性改变的靶细胞上的同源配体该。NK细胞在清除病毒感染细胞和肿瘤细胞过程中发挥重要作用。一旦被激活，NK细胞分泌细胞因子和化学因子，这些因子是潜在的被树突状细胞提呈的抗原。

目前关于ESRD患者中NK细胞的存在和功能的研究存在很大的争议。最新研究表明，与健康人相比，ESRD患者中NK细胞的绝对数量显著下降（降低20-30%），且与肾小球滤过率呈负相关。而Vacher-Coponat等研究表明ESRD患者和年龄匹配的健康志愿者中NK细胞功能和特异性细胞受体表达相似[25]。但是ESRD患者中NK细胞激活标志物CD69和NKp44表达增加。相反，有研究发现来自接受透析治疗的ESRD患者的NK细胞中关键性的激活受体NKG2D表达降低[26,27]。ESRD患者NKG2D表达降低可能是由尿毒症血清中ROS直接引起，也可能是由ROS引起NKG2D配体主要组织相容性复合体I类分子相关A基因(majorhistocompatibilitycomplexclassIpolypeptide-relatedsequenceA,MICA)表达上调间接引起。适应性免疫应答效率及杀伤感染细胞能力下降导致NK细胞数量下降及功能受损，由此引起ESRD患者肿瘤免疫监视功能下降及病毒感染易感性增加。肾移植后，大约50%的患者存在减少约10%的NK细胞减少症，这可能与新形成鳞状细胞癌有关。

3.1.3单核细胞和巨噬细胞

应答基础和激活状况时，尿毒症患者单核细胞具有激活特征，整合素和TLRs表达增加，促炎症细胞因子分泌增加。此外，尿毒症患者单核细胞中数种分泌型和胞吞作用模式识别受体表达增加，尽管吞噬活性下降。而透析患者单核细胞中TLR2和TLR4表达增加[28,29]。相反，未接受透析的CKD患者单核细胞TLR4表达下降，且单核细胞应答脂多糖刺激的功能受损。依赖于透析的TLR4表达差异的机制和临床意义目前尚不清楚。透析器引起的单核细胞间歇性激活可能导致TLR4B表达上调[30]。

LPS受体CD14和免疫球蛋白受体CD16的差异表达可将单核细胞分为三种亚型：经典的CD14++CD16–亚型、中间分子型CD14++CD16+和非经典的促炎症CD14+CD16++亚型[31]。与健康志愿者相比，ESRD患者血液循环中促炎症单核细胞数量明显上升。应答刺激时，促炎症单核细胞高水平表达TNF、IL-6及IFN-γ。由于促炎症单核细胞涉及脉管炎、HIv-1感染和冠状动脉斑块不稳定等病理学炎症状态，目前已越来越受到关注。动脉粥样硬化被认为是应答内皮下脂质沉积时，发生在血管壁内的炎症过程。单核细胞进入粥样硬化病变导致慢性炎症发生，最终引起斑块不稳定和破裂。有研究表明ESRD患者促炎症CD14+CD16++单核细胞数量和动脉粥样硬化事件存在和发生风险密切相关[32-34]。CD14++CD16+中间分子亚型单核细胞在动脉粥样硬化中也发挥致病作用。尿毒症血浆中单核细胞和巨噬细胞引起骨激活素(Osteoactivin,OA)表达增加，由此导致ESRD患者血管钙化。

研究已经证实ESRD患者单核细胞促炎症细胞因子产量增加，与疫苗的免疫应答效率低下有关，但是这种相关性是一种因果关系（例如，单核细胞激活降低抗原提呈，导致对疫苗的免疫应答效率下降）还是偶发现象目前尚不清楚。此外，抗炎因子IL-10可能影响促炎症应答下降，IL-10具有低表达型或者高表达型多态性。ESRD患者IL-10产量下降（低表达型IL-10多态性引起）可能阻止有害的过度促炎症细胞因子应答适当下调，导致炎症增加[35]。目前，透析和肾移植对IL-10含量的影响尚不清楚。

ESRD患者炎症性CD14+CD16++单核细胞数量增加的机制还不清楚，但是感染进一步增加了炎症性单核细胞数量，表明了其具有促炎症反应刺激作用。此外，有研究发现血液中TLR配体低浓度应答时，小鼠中CD14+CD16++单核细胞的同源细胞Ly6ChiCCR2+单核细胞通过间充质干细胞等基质细胞介导首先从骨髓中释放。尿毒症诱导的氧化应激能够产生潜在的TLR配体，例如，LDL氧化过程中，氧化磷脂的形成。因此，尿毒症环境下可能导致血液中TLR配体水平增加，从而引起骨髓释放CD14+CD16++单核细胞。因此，ESRD患者CD14+CD16++单核细胞数量可能与尿毒症程度和或系统性炎症有关[36]。

单核细胞离开血液进入组织后，迅速成熟为巨噬细胞。目前为止，仅有研究对源自腹膜透析废液中的巨噬细胞进行功能化研究，与源自健康女性的腹膜细胞相比，对源自腹膜透析废液中的巨噬细胞具有未成熟表型，激活程度增加。受损巨噬细胞功能可能涉及细菌清除延迟，并引起腹膜透析患者腹腔内炎症信号。肾移植后，血液循环中CD14+CD16++单核细胞仍然维持高水平，与免疫抑制方案和时间与无关。CD14+CD16++单核细胞维持高水平与肾抑制患者血管疾病发生风险增加有关。

3.1.4树突状细胞

树突状细胞被认为是免疫系统中最有效的专职抗原提呈细胞。经刺激后，外周组织中摄取抗原的未成熟树突状细胞获得高迁移能力，并迅速到达淋巴器官。在这一微环境中，抗原被处理为抗原性多肽，并在HLA分子至T细胞背景下进行抗原提呈。目前发现的树突状细胞包括：皮肤内的朗格汉斯细胞、分化为树突状细胞的单核细胞和血液循环内的未成熟树突状细胞等。树突状细胞又分为髓样树突细胞和浆细胞样树突状细胞两个亚群。浆细胞样树突状细胞组成性表达TLR9，能够被IL-3激活，应答病毒抗原时，高水平表达IFN-α。

尿毒症对所有已知的树突状细胞都有负面影响。例如，与健康对照人群相比，尿毒症患者皮肤朗格汉斯细胞密度明显下降，格汉斯细胞密度下降使透析患者对疫苗的免疫应答下降。多项研究表明体外培养的CKD患者的源自单核细胞的树突状细胞激活T细胞的能力明显低于健康人群的树突状细胞，这一发现可能与应答尿毒症环境时，共刺激分子CD86表达下降有关[37]。实际上既往研究表明抗原提呈细胞CD86表达缺乏是尿毒症相关T细胞功能紊乱的重要因素。

接受血液透析的ESRD患者血液循环中髓样树突细胞和浆细胞样树突状细胞两个亚群均持续性下降。但是，未接受血液透析的ESRD患者血液循环中浆细胞样树突状细胞数量下降，而髓样树突细胞数量维持正常水平。未接受血液透析的ESRD患者血液循环中浆细胞样树突状细胞数量下降与患者GFR下降有关。此外，接受血透的ESRD患者的髓样树突细胞和浆细胞样树突状细胞与尿毒症血清共同培养时，其功能严重受损。总之，不管是细胞数量还是细胞功能，尿毒症对树突状细胞都是有害的，但是值得注意的是尿毒症患者外周组织中树突状细胞的数量和功能目前还不清楚，可能与外周血中的树突状细胞存在差异[38]。例如，有研究发现与健康女性腹膜细胞数量相比，腹膜透析患者透析废液中的具有功能的树突状细胞数量明显增加。

肾功能受损能够引起树突状细胞依赖的免疫应答率下降[39]。T细胞激活和增殖需要抗原提呈和树突状细胞刺激，而尿毒症患者绝大部分免疫缺陷与T细胞免疫受损有关，例如，T细胞依赖疫苗应答率下降，结核杆菌易感性增加及病毒相关肿瘤的免疫监视能力下降等。有研究采用人粒-巨噬细胞集落刺激因子(Granulocyte–macrophagecolony-stimulatingfactor，GM-CSF)治疗血液透析患者以增加树突状细胞数量和功能，GM–CSF治疗后,患者树突状细胞从血液循环中消失，很可能进入淋巴组织，患者对乙肝疫苗的应答率显著增加。这些研究结果表明，ESRD患者树突状细胞功能显著增强，但是并没证据能够表明树突状细胞功能紊乱与ESRD患者T细胞依赖免疫应答受损有关。肾移植能够恢复浆细胞样树突状细胞功能，而不是数量，血液循环中树突状细胞(浆细胞样树突状细胞)数量减少与肾移植后患者多瘤病毒BK感染风险增加有关。

3.1.4γδT细胞

γδT细胞是特异性表达Vγ9/Vδ2T细胞受体的一类罕见T细胞亚群，能够识别肿瘤细胞、细菌和双膦酸盐。γδT细胞的作用模式目前尚不清楚，一般认为是先天性免疫系统和适应性免疫系统的“桥梁”[40]。目前还没研究分析尿毒和ESRD对γδT细胞数量、表型和功能的影响。

4适应性免疫系统细胞

4.1T细胞

肾功能受损对血液循环中T细胞数量和组成均有严重影响。轻度肾功能损害进展至ESRD伴有CD4和CD8两种T细胞总数量直线下降，由于这种下降主要是初始T细胞数量下降，因此，血液透析不影响其下降。与年龄匹配的健康对照人群相比，ESRD患者初始T细胞活性更高、促凋亡分子CD95表达水平更高[41]。ESRD患者增殖期初始T细胞数量明显高于健康人群，尿毒症患者初始和记忆T细胞对激活诱导凋亡的易感性增加。与健康人群相比，各年龄层次的ESRD患者初始T细胞的胸腺输出（指T淋巴细胞受体切割环数量）显著下降。

ESRD患者记忆T细胞部分大部分发生改变，包括不表达辅助刺激分子CD28(CD4+CD28–细胞)或重新表达正常表达于初始T细胞的CD45RA的大量终末CD4和CD8T细胞。T细胞终端分化伴有T细胞端粒长度快速下降，提示T细胞分裂数量增加存在了一段时间。巨细胞病毒既往感染也是这种现象的重要因素，这一现象不易被发现，因为大部分ESRD患者均呈CMV血清阳性。由于CD4+CD28–T细胞具有促炎症作用，激活时表达大量IFN?γ和TNF，以往都将CD4+CD28–T细胞认为是1型T辅助细胞。D4+CD28–T细胞刺激时包含有穿孔素、颗粒酶及脱落，因此通常CD4+CD28–T细胞被认为具有毒性，根据其功能又被称为溶细胞效应细胞。即使在基线条件下，CD4+CD28–T细胞分泌促炎症细胞因子，该细胞的临床意义是具有侵犯冠状动脉斑块及去稳定的能力[42]。ESRD患者存在CD4+CD28–T细胞时与心血管疾病密切相关。

血液透析患者T细胞TNF受体表达增加，但是对TNF刺激的应答降低，表明存在一种快速耐药反应。此外，尿毒症血清中ESRD患者T细胞IL-2分泌和增殖功能受损。目前采用高敏感、多参数流式细胞分析技术可检测含量低至0.01-0.001%的单细胞的抗原特异性T细胞。HBV疫苗接种后，流式技术能够结合功能和表型分析离体检测新生成的HBS表面抗原特异性CD4T细胞。该技术分析显示血液透析患者HBS表面抗原特异性CD4T细胞全分化形成能力受损。HBS表面抗原特异性CD4T细胞及其分泌的IL-2与抗1HbS抗体产生密切相关。这些发现表明，适当抗原特异性T细胞分化缺乏可能是尿毒症患者T细胞疫苗血清应答率低的可能原因[43]。此外，T细胞疫苗接种甚至HBV自然感染后，ESRD患者不能维持保护性抗体滴度可能与抗原特异性记忆T细胞丢失有关，这是由于抗原特异性记忆T细胞凋亡敏感性增加。部分研究表明，肾移植后，患者血液循环中T细胞数量下降和增殖T细胞应答受损。

包括发生在冠状动脉斑块内炎症应答的效应T细胞应答均有调控CD4细胞（TREG）控制,TREG细胞表面高水平表达IL-2受体、CD25，细胞内表达叉头框蛋白3（FoxP3）。大量研究表明ESRD患者与血液循环中TREG细胞数量减少及功能紊乱有关。但是ESRD患者的TREG能够扩增为异种抗原TREG细胞，异种抗原TREG细胞具有用于肾移植后TREG细胞治疗的潜能[44]。

4.2Bcells

与T细胞类似，肾功能进展性受损与血液循环中B细胞数量逐渐下降有关。尽管几乎所有已知B细胞亚群都受肾功能受损影响，但是目前绝大部分研究均是以初始和记忆B细胞数量下降作为总的B细胞数量下降的证据。ESRD患者血清中B细胞生长和增殖因子IL-7和肿瘤坏死因子配体超家族成员13B(BAFF,又称为TNFSF13B)含量显著高于年龄匹配的对照组人群，表明缺乏基本的生长因子并不影响ESRD患者B细胞淋巴瘤的发展。但是ESRD患者B细胞BAFF受体表达下降。离体直接检测B细胞的凋亡结果显示离体后B细胞自发凋亡并未增加，而细胞培养后显著增加，这可能与抗凋亡分子Bcl-2表达降低有关。BAFF应答下降及激活诱导B细胞凋亡可能是ESRD患者B细胞淋巴瘤发生的重要原因[45]。

B细胞的主要功能是分化为浆细胞后产生抗原特异性免疫球蛋白。ESRD患者血清免疫球蛋白含量通常较低，但是一般在正常范围内。此外，ESRD患者受到CMV等强抗原性刺激是，血清应答不受影响。但是ESRD患者对肺炎球菌疫苗的应答低于健康对照人群，肺炎球菌疫苗是一种T细胞疫苗，并不需要抗原特异性T细胞产生。这些发现表明，B细胞功能紊乱具有重要的意义，在应答弱抗原刺激时，需要合适的激素。B细胞作为T细胞的抗原提呈细胞发挥作用，目前尚无研究探讨尿毒症对这一过程的影响，尿毒症对浆细胞存在和功能的影响也不清楚。

5临床并发症

尿毒症免疫功能的标志性事件是各种细胞激活增加、激活诱导的凋亡增加和炎症细胞因子过表达。尿毒症患者氧化应激增加与免疫系统处于促炎状态密切相关，骨髓细胞既能产生细胞因子应答晚期氧化终产物或者在促炎细胞因子环境下产生ROS。多种非免疫细胞（例如，内皮细胞、微管细胞和脂肪细胞）也能表达TLRs，并能产生ROS和细胞因子。但是，ESRD患者氧化应激和或炎症增加时，这些细胞的功能是否发生改变目前还不清楚[46]。

尿毒症相关的先天性和适应性免疫系统的变化存在内在的关系。例如，尿毒症环境中的骨髓细胞在其激活物佛波酯或TLR激动剂酵母聚糖刺激下，诱导产生ROS和细胞因子。ROS和细胞因子的产生与促炎症尿毒症环境、反向影响适应性免疫细胞功能及多种潜在临床并发症有关。尿毒症环境对骨髓细胞有关的先天性免疫有负面影响，中性粒细胞和单核细胞功能受损，这可能与尿毒症患者细菌感染易感性增加有关。而尿毒症患者髓性树突状细胞数量下降和功能受损也反向影响产生抗体等适应性免疫应答过程，抗体产生对优化巨噬细胞和中性粒细胞的抗菌活性具有重要作用。

尿毒症的任何阶段都对适应性免疫过程有不良影响，适应性免疫过程是从树突状细胞抗原提呈开始到抗原特异性T细胞和B细胞发生。免疫细胞数量下降是关键性的变化，可能与初始T细胞胸腺输出减少及淋巴样细胞凋亡易感性有关。某种程度上，每种尿毒症免疫细胞功能紊乱的重要性并不能被确定。而目前确定的是彻底分化的抗原特异性T辅助细胞产生功能受损是尿毒症的结果，这也解释了ESRD患者T细胞疫苗应答下降。ESRD患者血清免疫应答维持能力的缺乏可能与记忆T细胞和B细胞激活诱导的凋亡有关。但是，细胞和长效血清应答CMV感染等强力抗原刺激表明ESRD患者免疫系统合理刺激时能够获得足够的应答，T细胞应答缺陷也是其中一个重要原因。T淋巴细胞减少及浆细胞样树突状细胞和NK细胞数量减少是ESRD患者病毒感染应答和肿瘤监视下降的原因。病毒感染应答和肿瘤监视下降的临床意义十分明显，即ESRD患者已知肿瘤或者疑似病毒性病因（如肛门生殖道肿瘤、淋巴瘤及肿瘤相关的HPV或EB病毒）相对发生风险增加。

ESRD还与促炎症的CD14+CD16++单核细胞和CD4+CD28–T细胞数量增加有关。CD14+CD16++单核细胞和CD4+CD28–T细胞通过促进内皮细胞损伤、炎症、动脉粥样硬化斑块去稳定及动脉钙化增加ESRD患者动脉粥样硬化发生风险。此外，TREG细胞功能丧失使ESRD患者TREG细胞在动脉粥样斑块中的潜在重要抗炎活性被剥夺。CD14+CD16++单核细胞和CD4+CD28–T细胞数量增加是非传统的心血管危险因素，这能够解释ESRD患者心血管疾病发生率显著增加。

目前很少有治疗干预手段用于提高ESRD患者免疫系统功能。有临床研究采用GM-CSF干预提高ESRD患者疫苗应答率，取得了初步成效。IL-7是B淋巴细胞和T淋巴细胞的重要生长因子，是提高ESRD患者免疫系统应答的潜在药物，研究表明，外源性IL-7能够使非血液性，非淋巴性肿瘤患者血液循环中T细胞扩增和恢复活性，且无主要副作用。但是目前尚无研究在ESRD动物模型或ESRD患者中验证IL-7的作用。

6ESRD患者免疫系统过早老化

ESRD患者免疫系统的重要特征是淋巴样细胞系细胞（T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞和浆细胞性树突状细胞）数量显著下降，而髓系细胞（单核细胞和嗜中性粒细胞）数量上升。ESRD患者的T细胞和B细胞中促凋亡分子表达增加，易于通过激活诱导凋亡细胞死亡。但是凋亡并不足以解释ESRD患者初始T细胞和相对正常的记忆T细胞数量下降。有研究发现ESRD患者T细胞胸腺输出下降，还有研究发现尿毒症动物模型脾脏和胸腺体积下降，这些研究结果一致。

尿毒症对免疫系统的影响与老年人（≥80岁）免疫系统年龄相关的改变类似。老年人和尿毒症患者胸腺输出下降导致血液循环中初始T细胞数量下降，而在端粒长度丢失条件下，记忆T细胞亚群保持完整，表明细胞增殖增加。老年人血液循环中髓系细胞数量维持稳定，尽管CD14+CD16++单核细胞数量增加。年龄相关的改变与促炎症环境一致，因此又被称为炎性衰老。

7结论

肾功能进展性丢失与促炎症环境，先天性和适应性免疫系统亚群功能缺失有关。免疫细胞激活增加和功能受损是ESRD患者对病毒和细菌的易感性增加，疫苗的免疫应答率下降和恶性肿瘤发生率增加。炎性T细胞和单核细胞亚群的存在是ESRD患者心血管疾病的非经典危险因素。ESRD患者和健康老年人免疫系统改变类似，表明ESRD患者可能发生免疫系统过早老化。

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