三苯氧胺致肝损害1例

三苯氧胺致肝损害1例

洪玲玲徐仙娥洪敏

洪玲玲徐仙娥洪敏（浙江省台州市中心医院318000）

【关键词】乳腺癌三苯氧胺内分泌治疗药物性肝损害

【中图分类号】R575【文献标识码】B【文章编号】2095-1752（2013）04-0294-02

三苯氧胺又名他莫昔芬，是一种人工合成的非甾体类雌激素拮抗剂，临床上主要用于乳腺癌、卵巢癌、子宫癌的术后辅助治疗。近年来随着临床应用的日益广泛，其不良反应的报道逐渐增多，现临床患者服用该药后致药物性肝损害，报道如下：

1、病例概况

患者女性，40岁，因“左乳腺癌术后1年半，乏力1周”入院。患者1年半前有乳腺癌手术，术后行放化疗；放化疗结束后口服三苯氧胺+诺雷德内分泌治疗，1周前出现乏力，拟“左乳腺癌术后（pT2N2M0）”收住院。查体：神志清，精神可，左锁骨上淋巴结左腋下淋巴结均未及肿大，左乳缺如，左前胸部切口愈合良好，局部无皮瓣坏死，左上肢无肿胀，活动略受限，左腋下无积液，右乳未及肿块。

辅助检查：2012年9月4日血生化B：天门冬氨酸氨基转移酶55↑（5-42）IU/L，乳酸脱氢酶138（110-250）IU/L，r-谷氨酰转移酶177↑（0-40）IU/L，碱性磷酸酶55（30-115）IU/L。回顾以前的检查资料，发现4月和5月已出现肝脏指标异常，经给予中草药调理，注射用丙氨酰谷氨酰氨，参麦等治疗后，7月份指标有所下降。

本次化疗前血生化检查肝功能指标又进一步上升。为直观比较，列表如下：

血生化检查肝功能有关指标

时间天门冬氨酸氨基转移酶5-42IU/L乳酸脱氢酶110-250IU/Lr-谷氨酰转移酶0-40IU/L碱性磷酸酶30-115IU/L

20120118211374238

2012041633114158↑69

2012051927123162↑74

201207102816677↑39

2012090455↑138177↑55

注：以上检查数据均来自本院检验科

2、护肝治疗

甘草酸二铵肠溶胶囊50mg*3口服tid参麦注射液30ml5%GS250mlivgttqd出院后继续服用甘草酸二铵肠溶胶囊。

3、讨论

该患者既往无肝脏疾病，2012年4月16日T血生化B检查发现异常，r-谷氨酰转移酶158IU/L，5月19日检查r-谷氨酰转移酶162IU/L，期间用药就是口服三苯氧胺+诺雷德内分泌治疗，无使用其他致肝损害的可疑药物，考虑肝损害可能是由于口服三苯氧胺引起的。临床有报导三苯氧胺引起肝损害的案例[1][2]，暂无诺雷德引起肝损害的证据。

药物性肝损害（drug-inducedliverinjury，DILI）亦称药物性肝病，是指在使用药物过程中，药物本身或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害以及肝脏对药物或其代谢产物的过敏反应所致疾病的总称，是严重的药源性疾病之一，约占药物不良反应病例的10%～15%。

参照CIOMS标准，临床对药物性肝损害的诊断标准：①用药后1～4周出现肝损害的表现；②初发症状有发热、皮疹、瘙痒及黄疸等；③周围血液内嗜酸性粒细胞大于6%；④肝内有胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理及临床特征；⑤巨噬细胞或淋巴细胞转化试验阳性；⑥肝炎标志物（甲、乙、丙、丁）均阴性；⑦偶然再次用药后又发生肝损害。标准①加上标准②～⑦中的任2项即可考虑药物性肝损害[3]。

该患者基本符合标准①②⑦三项，可考虑药物性肝损害。抗肿瘤药物肝损害的诊断有时比较困难，一般符合以下条件时，认为药物性肝损害的可能性比较大[4][5]：化疗前无肝脏基础疾病，化疗后出现临床症状或血生化异常，停药后肝损害改善，再次用药后肝损害出现更加迅速和严重。该患者主要以丙氨酸氨基转移酶升高为主，参照CIOMS标准诊断为肝细胞型的药物性肝损害。

一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，指南建议[6]：应停药或减量，并根据肝损害的程度决定下一步的治疗策略。出现下列情况时应该停药：ALT＞5倍正常值上限或AKP＞25倍正常值上限或总胆红素＞2倍正常值上限。大多数患者的肝功能在停药后可恢复正常，在肝功能恢复后，应该再酌情减量使用化疗药，并需要预防性使用保肝药。该患者天门冬氨酸氨基转移酶和r-谷氨酰转移酶升高外，肝功能其他值均正常，（总胆红素值不高）两项指标均未达到停药的指标。临床医师考虑患者肝损害轻微，在保肝护肝下暂时停药，观察一段时间，再次检查肝功能。目前保肝药物种类繁多，根据其作用机制可分为抗炎保肝类、细胞修复类、解毒保肝类、利胆保肝类、中草药类、维生素及辅酶类等。酌情给予甘草酸二铵肠溶胶囊口服。观其后效。甘草酸二铵属于抗炎保肝药物。具有类肾上腺皮质激素作用，但无激素副作用，有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能。可用于治疗急性肝炎、慢性肝炎。

2012年9月28日患者复查肝功能：谷丙转氨酶39IU/L，谷草转氨酶42IU/L，碱性磷酸酶46IU/L，各项指标恢复正常。临床医师决定继续前期内分泌治疗方案，嘱患者继续服用三苯氧胺及甘草酸二铵肠溶胶囊，在家定期复查肝功能，出现肝功能指标异常，及时联系医师。

以上实例说明用药期间必须注意监测药物的毒副反应，定期检测其肝功能、血象及尿常规，一旦出现黄疸或转氨酶增高、严重肝功能异常等症状，必须立即停止可疑治疗药物，避免肝损害的发生。但对于轻微的或一过性肝功能损害的患者，要采取有效的肝脏保护措施，密切监测肝功能指标的前提下，尽量不放弃原本有效的治疗方案。

参考文献

[1]李振新.他莫昔芬的不良反应[J].中国药业,2001,10(4):54-55

[2]Lancel.他莫昔芬引起肝细胞损伤和粒细胞缺乏症[J].药学进展,1992,16(4):244

[3]权启镇,孙自勤,王要军,等,新肝脏病学[M].山东:山东科学技术出版社,2003:896

[4]BenichouC.Criteriaofdrug-inducedliverdisorders:Reportofaninternationalconsensusmeeting[J].JHepatol,1990,11:272

[5]MariaVA,VictorinoRM.Developmentandvalidationofaclinicalscaleforthediagnosisofdrug-inducedhepatitis[J].Hepatology,1997,26:664

[6]LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity[J].NEnglJMed,1995,333:1118