一种治疗晚期原发性肝癌的新方案

一种治疗晚期原发性肝癌的新方案

王小松蔡文德

———附一例原发性肝癌双肺广泛转移病例报告

王小松蔡文德

攸县人民医院湖南株洲４１２３００【中图分类号】R７３５．７【文献标识码】B【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１２－１１６７－０１

微波治疗近４０年的临床应用,开辟了物理治疗的一个新领域,临床实践已证明它具有一定的优越性[１].我院引进体外微波热疗设备已５年,治疗晚期癌症病人达３０００人次,均取得了较为满意的疗效.我们应用热疗设备对晚期肝癌的治疗亦进行了探索,其中有一例临床资料较为完整的晚期肝癌病例向大家报告如下:１．１临床资料官某某,男,５１岁,２０１４年３月８日因在我院门诊发现肝内占位性病变即到湖北省肿瘤医院进一步确诊为:原发性肝癌巨块型、门脉癌栓、双肺广泛转移,患者随即又回到我院住院治疗,我院给予其体外微波热疗和免疫治疗.入院时资料提示:２０１４．３．１０湖北省肿瘤医院腹部CT示:巨块型肝癌,门静脉癌栓,肝门区及腹膜后小淋巴结,双肺多发转移性结节.AFP８００１２．００ng/ml,Alt９４．０u/l,Ast２１１．７u/l.乙肝病毒定量:HBsAg＞２５０．００IU/ml.PS评分为０分.(图１、图２为治疗前我院CT平扫图)

１．２设备和方法所用设备为徐州诺万公司生产的KJ－９０００微波肿瘤热疗仪.方法是在肝区病灶范围行外照射,每周连续５天,温度控制在４１．５℃,每天连续５０分钟;同时每周７天联合应用白细胞介素－２４０万IU静滴进行免疫治疗.１．３结果和随访体外微波热疗共三十三天疗效非常满意:２０１４．５．１２上腹部CT示:肝内占位性病灶缩小到６CM?４CM;双肺内转移性结节明显减少;AFP降至１１．６ng/ml.２０１５．６．８复查:肝内占位性病灶与前比较无增大.AFP５．２ng/ml完全正常.２０１５年１０月电话随访:正常.(图３－图６为治疗后我院CT平扫图)

２讨论目前肝癌治疗模式为以外科为主的多种方法的综合与序贯治疗[２].肝癌的手术切除率仅有２０％左右,很大一部分无法手术或复发病例需要进行非切除性的方法进行治疗.肝癌的局部治疗作为综合治疗的一部分,目前已广泛使用.其它主要有射频消融、无水酒精瘤内注射、超声聚焦刀、微波固化、冷冻等局部消融治疗.由于原发性肝癌的血供几乎全部来自肝动脉(９５％),且化疗药物的疗效与肿瘤局部药物浓度呈正相关,因此选择性阻断供应肿瘤的动脉,并同时经动脉导管灌注化疗药物,即肝动脉栓塞化疗(TACE),可以使肿瘤坏死缩小,并减少对正常肝组织和全身其他脏器的损伤.现代放射生物研究证实,肝细胞性肝癌的放射敏感性相当于低分化鳞癌,同时近年来随着放疗技术的快速发展,如三维适形或调强放疗技术的出现,国内外广泛开展了有关原发性肝癌的放疗研究.近１０多年来,随着奥沙利铂,吉西他滨,卡培他滨以及替吉奥等为代表的新一代细胞毒性药物的相继问世及其临床应用,使得以奥沙利铂为代表的FolFox４方案治疗晚期原发性肝癌占据了一席重要之地.同时以索拉非尼为代表的口服多靶点、多激酶抑制药物具有抑制肿瘤细胞增生和抑制肿瘤新生血管形成的双重作用,它的出现对肝细胞肝癌的内科治疗具有划时代意义.

尽管近半个世纪肝癌临床治疗与基础研究有不少进展,但肝癌总的预后极差,２００５年Parkin等报道,２００２年肝癌的５年生存率在发达国家为６％,发展中国家为５％,全球发病率呈逐步上升趋势,每年新发病例超过６０万例,居恶性肿瘤第五位.我国肿瘤发病率在所有恶性肿瘤中列第三位,死亡率在所有肿瘤相关死亡率列第２位,每年约有１１万人死于肝癌,占全世界肝癌死亡人数的５５％.总之,肝癌目前仍为威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一.热生物学研究始于２０世纪７０年代,以热细胞杀伤效应、热敏感性和热耐受性、热对放疗化疗的增效作用为主要研究内容.随着基础研究的深入及热疗设备的开发研制和应用,人们对热疗的生物学机制有了更深入的认识.在热休克蛋白与热耐受性、热疗与凋亡、热增敏剂、热疗与肿瘤血流改变、热疗的放射增敏作用机制方面做了大量的工作.在２０世纪９０年代后期,热生物学的研究发展为分子(基因)水平的研究,包括免疫与热疗,基因与热疗,热疗对全身机体的影响等方面,对肿瘤热疗的发展起到了极大的推动作用.细胞热耐受性问题:

(一)热耐受性是指机体细胞或组织受到亚致死性热温度处理后,存活细胞产生的对致死性高温的一过性热抵抗能力,即热耐受现象.热耐受性越高,机体在致死高温下的生存能力越强.热耐受性具有以下特征:(１)热耐受的产生、耐受程度及热耐受衰减时间与初次加温量相关,第一次加热杀伤细胞效应愈强,则热耐受程度愈高,直到达到最大的耐受性为止.尔后,耐受性会逐步衰减,至３－５天后会完全消失,恢复到最初的热感应性.(２)S期细胞较G１、G２期细胞热耐受性低;(３)细胞热耐受性不具有继承性,增殖旺盛的细胞热耐受性衰退快.(４)体外培养细胞研究表明:热耐受性具有普遍性.正常细胞与肿瘤细胞均表现有热耐受现象.但在机体内,由于正常组织与肿瘤组织生物学特性上有所不同,肿瘤组织的热耐受性相对较弱.(５)肿瘤细胞热耐受性可能与相关基因的突变相关.(二)热耐受的分子机制:人们在研究中发现细胞在受到一次亚致死性加热后,在产生热耐受性的同时,伴随有一群蛋白的诱导表达,称为热休克蛋白(HeatshockproteintsHSP).

HSP家族与热耐受性产生有密切关系,可认为热耐受细胞中HSP７０或(和)HSP４０的高表达使细胞抵抗热损伤的机能亢进.实验证明:温热后耐热的细胞HSP７０表达增加,细胞内变性蛋白较少,而且恢复也快.HSP７０的合成量与温热的强度相关,新合成的HSP７０量由细胞内已存在的量决定,已存在的量越多,新合成的量越少.HSP７０具有以下特性:(１)广泛存在于生物界,从原核生物到真核生物,以及同一生物体内的不同组织内均有表达;(２)具有高度的保守性,不同生物HSP７０的氨基酸序列有５０％－－９０％的同源性;(３)所有的HSP７０都具备有较高的ATP亲和性及较弱的ATPase活性;(４)正常细胞中HSP７０位于胞浆,水平较低,应激情况下HSP７０合成增加,聚集核内并包围核仁,合成速度快,短时间内即可达到最高水平;(５)HSP７０表达水平与组织细胞抗损伤及自身保护能力密切相关,呈正相关,但HSP７０应激和耐受机制有双刃剑样作用;(６)交叉耐受机制:即HSP７０形成的应激耐受无特异性;

(７)HSP７０的合成和功能存在生物老化现象,３－５天即恢复原有状态.大量基础和临床研究表明:热疗可提高机体免疫功能,局部热疗可以刺激机体的细胞免疫和体液免疫系统,产生大量的自然杀伤细胞、T细胞、巨噬细胞和抗体效价持续升高等免疫效应.热力后机体免疫功能的改变对肿瘤的局控率、复发率和远期生存率有着重要影响.同样的,白细胞介素－２也是多向性作用的细胞因子;对机体的免疫应答和抗病毒感染有重要作用,能刺激已被特异性抗原或致丝裂因素启动的T细胞增殖;能活化T细胞,促进细胞因子产生;刺激NK细胞增殖,增强NK细胞杀伤活性及产生细胞因子,诱导LAK细胞产生;促进B细胞增殖和分泌抗体;刺激巨噬细胞,二者联合应用有协同作用.热疗间隔问题:由于肿瘤细胞HSP７０的表达在上次受热后４８－７２小时后逐步恢复到受热前水平,肿瘤细胞的热敏感性随之恢复.而正常细胞的热敏感性较肿瘤细胞要低,热耐受性则较强;同时,正常细胞HSP７０的表达在上次受热后３－５天才恢复到受热前水平.

体外微波热疗的加热原理是:当组织受到外加电磁场的作用时,其内部的自由电子、离子等沿电磁场力的作用方向运动,引起定向传导电流或局部涡旋电流,产生欧姆加热效应.原极化或因电场作用被极化的分子在电磁场的作用下,随其频率振动,结果使其内能增加,产生感应加热效应,局部组织的温度升高,同时由于肿瘤组织和正常组织的微循环不同,其散热功能出现障碍,使得肿瘤组织局部热积聚,温度升高,致肿瘤组织热变性凋亡或坏死,故微波治疗具有选择性杀灭肿瘤组织,而对正常组织却无杀伤作用.而且高热可提高正常细胞的免疫功能,促进癌细胞死亡,并可抑制肿瘤细胞呼吸,增加肿瘤细胞的无氧糖酵解,致溶酶体活性增高,导致癌细胞死亡.另外,近年来在研究温热对肿瘤细胞的杀伤作用同时,发现了温热还具有诱导肿瘤细胞分化的作用[３].综观以上,微波体外热疗是安全可行、无创伤、无痛苦的治癌方法,尤其适用于县级基层医院的晚期癌症病人的治疗.由于①前面阐述的肿瘤组织和正常组织的微循环不同,其散热功能出现障碍,使得肿瘤组织局部热积聚,温度升高,致肿瘤组织热变性凋亡或坏死,而对正常组织却无杀伤作用;温热还具有诱导肿瘤细胞分化的作用;

热疗可提高机体免疫功能,局部热疗可以刺激机体的细胞免疫和体液免疫系统,产生大量的自然杀伤细胞、T细胞、巨噬细胞和抗体效价持续升高等免疫效应,联用白细胞介素－２免疫治疗有协同作用;②肿瘤细胞与正常细胞对温热反应的不同:S期细胞较G１、G２期细胞热耐受性低,富含S期细胞的肿瘤组织热耐受性更低、对热敏感易凋亡,连续５天的热疗及２天的休息使肿瘤细胞增殖得以同步;③增殖更旺盛的肿瘤细胞热耐受性衰减更快、肿瘤细胞HSP７０的表达在上次受热后４８－７２小时后逐步恢复到受热前水平而正常细胞HSP７０的表达在上次受热后３－５天才恢复到受热前水平,因而２天的休息正好让肿瘤细胞热耐受性消退.因此,我们参照放射治疗学,设计了每周连续５天体外微波热疗的治癌方案.近１年多来,我们取得了不可思议的治疗效果.我们采用的治疗方案与常规治疗方案[４,５,６](每周１－２次,偶有３次热疗)有明显不同,而且我们查阅了国内外资料,目前尚无应用这种方案治疗晚期原发性肝癌的文献报道.

参考文献[１]刘珈．肿瘤热疗技术与临床实践．北京:中国医药科技出版社,２００９:３５．[２]孙燕．临床肿瘤学高级教程．北京:人民军医出版社,２０１２:５７５－５８４[３]刘珈．肿瘤热疗技术与临床实践．北京:中国医药科技出版社,２００９:２５６[－２７１．４]李新娉,虞喜豪,武文森,等．大功率微波热疗与化疗联合应用治疗晚期肿瘤的临床观察[J]．肿瘤,２００７,２７(１):６７－６９．[５]王丽,张新国,霍忠超,等．肝动脉化疗栓塞术联合热疗及三维适形放疗对原发性肝癌的临床疗效分析[J]．实用临床医药杂志,２０１３,１７(１):１２４[－２６．６]胡蓉蓉,王义善,王莉平,等．IMRT联合热化疗治疗原发性肝癌的临床观察[J]．中国中医药现代远程教育,２００９,７(１０):９０－９１．