壳聚糖药物微球的制备及应用进展

壳聚糖药物微球的制备及应用进展

汪洋1魏丽2

汪洋1魏丽2（1兰州大学药学院甘肃兰州730000；2兰州大学第二医院产科甘肃兰州730000）

【摘要】壳聚糖由于具有良好的理化性质，在微球的制备中被广泛应用。本文综述了近两年来壳聚糖药物微球的制备及应用进展，并探讨了影响微球质量的因素。

【关键词】壳聚糖制备应用

【中图分类号】R931.4【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2011）24-0076-02

壳聚糖（chitosan）是一种天然高分子多聚糖，在体内溶胀成水凝胶后可被很好的生物降解，由于其具有良好的成膜性和黏附性，无毒，无抗原性，能溶于酸或酸性水溶液，被广泛应用于微球的制备。壳聚糖药物微球的制备方法一般有乳化-化学交联法，喷雾干燥法，离子交联法，沉淀/凝聚法等多种方法。

1壳聚糖微球的制备

1.1乳化-化学交联法是将药物、乳化剂和壳聚糖混合搅拌乳化制成乳状液，在复乳体系中,通过引入制孔剂,制备壳聚糖多孔微球,以此提高壳聚糖微球的比表面积和吸附性能,并逐步滴加入交联剂，减压过滤后用不同溶剂洗涤，冷冻干燥后得壳聚糖多孔微球的一种方法。

易兵鸿[1]等制备5-氟脲嘧啶壳聚糖缓释微球，采用戊二醛作为交联剂，结果药物则固定于微球骨架或结合于表面,通过体外累计释药率的比较表明，所制微球具有缓释性和药物突释效应。方志文[2]等以壳聚糖为分散介质,选用戊二醛为交联固化剂,采用乳化交联法制备盐酸丙米嗪壳聚糖微球，所制微球外观均匀圆整,分散性良好,粒径分布均匀。

1.2喷雾干燥法是将药物溶于壳聚糖制成溶液，经喷嘴喷入干燥室内，其雾滴中的水分被送入干燥室的热空气快速蒸发而干燥制备微球的一种方法。该法具有操作简便、条件温和、微粒体形成速度快等特点，便大量生产，目前是微粒体制备工业化最有希望的方法之一。

在制备过程中需要注意的是混合液的粘度、均匀性、喷雾速率及干燥速率等。为了减少微球间的粘连常可加入抗粘剂，如滑石粉、硬脂酸镁及二氧化硅等。赵国巍等[3]以壳聚糖、丙烯酸树脂为载体材料,采用喷雾干燥法制备三七皂苷缓释微球，所制三七皂苷缓释微球的外观圆整,平均粒径为11.80μm，包封率70.4%，载药量9.1%，在磷酸缓冲液中三七皂苷12h释放缓慢、平稳，具有很好的缓释效果。

1.3离子交联法此法是采用离子型交联剂如三聚磷酸钠(TPP)、偏磷酸钠等和壳聚糖（CS）阳离子通过静电相互作用形成离子键使微球固化的一种方法。

杨春梅[4]等用离子交联法制备氟尿嘧啶壳聚糖微球。以最佳制备工艺(CTPP=0.100%,pH=4)，制得的5-FU-CS微球包封率达到77.8%,平均粒径为6.4μｍ，微球形态好，体外释放(pH=7.4)行为表明5-FU-CS微球缓释作用明显。

1.4沉淀/凝聚法（Berthold法）是将壳聚糖溶解于冰醋酸溶液中,磁力搅拌,加表面活性剂Tween-80，磁力搅拌和超声处理,滴加Na2SO4溶液至其混浊，然后通过紫外分光光度计判定微球的形成。待微球形成后继续搅拌及超声处理并将其离心分离，将所得沉淀物重新悬浮于水中洗涤纯化后冷冻干燥来制备壳聚糖微球的一种方法。该方法不需有机溶剂和戊二醛等交联剂,反应条件温和,操作简单易行。

卜寿山[5]等采用沉淀/凝聚法制备人重组骨形成蛋白2壳聚糖微球，制成的rhBMP22壳聚糖微球中rhBMP22含量为9.18mg/g或9.18×103U/mg，包封率为91.8%，能够较好的保护药物的活性并且保证控制药物在较长的时间内释放。

2影响微球质量的因素

2.1交联剂的选择交联剂的选择非常重要，不同交联剂对微球的质量影响不同，若制得的微球表面有裂缝，可能对其释药有影响，达不到缓释和控释的目标，戊二醛为较好交联剂之一。

2.2载体材料的溶解性壳聚糖只溶于稀酸溶液中,壳聚糖的溶解性与溶液中存在的其他阴离子密切相关,溶液中存在醋酸盐、乳酸盐或谷胺酸盐时壳聚糖的溶解度会提高,而当溶液中存在磷酸盐、聚磷酸盐或硫酸盐时则会降低壳聚糖的溶解度使其沉淀析出。

羧甲基壳聚糖（carboxymethylchitosan，CMCTS）是一种来源丰富的天然高分子壳聚糖经过羧甲基化反应后得到的一类壳聚糖衍生物，溶解性比壳聚糖更好。李芝[6]等啶虫脒/羧甲基壳聚糖-阿拉伯胶-海藻酸钠缓释微球的制备及性能研究表明所制微球具有很好的缓释性能，其包封率可达49.73%，缓释时间达80h以上。

2.3制备条件庞廷媛[7]等采用乳化-化学交联法制备多西紫杉醇壳聚糖微球，通过筛选的最佳处方工艺：壳聚糖浓度、乳化剂用量、油水体积比、药载比、交联剂用量、乳化时间、搅拌速率等，制得的微球大小适宜，形态圆整、表面光滑，无粘连；载药量和包封产率都较高，可满足肺靶向微球的需要。

3应用

壳聚糖作为一种来源丰富、价格低廉，无毒、无抗原性，降解性能很好的天然高分子药物缓控释材料，现已广泛应用于抗肿瘤药、抗菌药物、酶制剂、解热镇痛药、中药提取物和Ca2+通道阻滞剂等药物的缓控释研究。壳聚糖载药微球在维持血药浓度水平，减少给药次数，降低毒副作用，提高药物疗效等方面具有重要的作用，所以它的研制具有现实的药用价值。

3.1抗肿瘤药梁恒伦[8]等采用离子交联法制备负载多西紫杉醇的透明质酸偶联壳聚糖微球(DTX-HACTNPs)，形态规则，粒径分布较为均匀，平均粒径为(228.0±2.6)nm，可提高化疗药对肿瘤细胞的选择性。去甲斑蝥素(norcantharidin,NCTD)由于对骨髓无抑制作用，目前临床广泛应用于原发性肝癌的治疗，疗效佳，不良反应少。但该药在体内不稳定，临床应用剂量稍大时即出现如泌尿系统的刺激性和胃肠道等不良反应。因此，对于NCTD的缓释新剂型的研究具有重要意义。张光宇[9]等利用壳聚糖(chitosan,CS)和良好生物相容性的丝素蛋白(silkfibroin,SF)为载体，去甲斑蝥素(norcantharidin,NCTD)为模型药物，制备去甲斑蝥素壳聚糖-丝素蛋白微球，制备工艺简单易行，载药量高，缓释作用良好。

3.2抗菌药物盐酸左氧氟沙星（LVFX）是第三代喹诺酮类广谱抗菌药，对大多数革兰氏阴性菌有较强的抗菌活性，可用于多种部位的感染，且不良反应低。但盐酸左氧氟沙星的生物半衰期小于6小时，体内血药浓度变化幅度较大，体内生物利用度低，因此目前LVFX只开发出片剂和针剂。罗丽华[10]等通过壳聚糖盐酸左氧氟沙星微球的制备和急性毒性研究发现壳聚糖盐酸左氧氟沙星微球具有良好的抗菌、消炎、增强免疫作用，并且还可促进溃疡组织再生，使抗菌、消炎、止痛作用更佳。所以，在胃肠给药时有利于保护溃疡面，促进消化性溃疡的愈合，为临床治疗提供了一种新的制剂。

3.3酶制剂徐荣[11]等在壳聚糖微球固定化重组TEM-116型ESBL的研究中利用固定化酶技术，以戊二醛为交联剂将重组TEM-116型ESBL固定于壳聚糖微球载体，使重组TEM-116型超广谱β-内酰胺酶(ESBL)在清除环境中残留抗生素的应用中可重复使用，并改善其稳定性。血栓病是危害健康的常见多发病，死亡率、致残率都相当高。目前,最佳治疗方法是溶栓,近年来,以蚯蚓纤溶酶(EFEs)为主要活性成分的溶栓药在临床上起着重要作用。武金霞[12]等人以壳聚糖为原料制备蚯蚓纤溶酶壳聚糖微球，提高了EFEs的稳定性并延长了有效时间。

3.4解热镇痛抗炎药阿司匹林是常用的解热镇痛药，临床实践证明，小剂量阿司匹林还可用于预防与治疗动脉硬化、冠心病、脑血管及其他栓塞性疾病。目前国内本品的剂型主要为肠溶片，有胃肠道不良反应。制备成缓释制剂则可有效降低胃肠道的不良反应和减少患者的用药次数，使其血药浓度平稳持久，提高药物疗效。周永国[13]等用质量分数为10%的壳聚糖溶液通过乳液法与戊二醛交联合成了壳聚糖微球(CM)，在其表面吸附一层Fe3O4制得磁性壳聚糖微球(MCM)，体外测试表明：CM包封阿斯匹林(AS)微球(CM-AS)在1h内释药量达40%，而MCM-AS仅为15%；MCM和MCM-AS均具有较强的磁性,后者在外磁场作用下能够实现靶向给药。

3.5中药提取物张洪[14]等采用乳化交联法制备三七总皂苷壳聚糖微球的平均粒径(4.2±0.3)μm，包封率为(28.58±2.76)%，载药量为(17.15±1.65)%，其体外释药具有明显的缓释作用.高春凤[15]等以壳聚糖和海藻酸钠为载体制备雷公藤多苷提取物缓释微球，研究表明海藻酸钠的浓度、壳聚糖的浓度、氯化钙的浓度及海藻酸钠和壳聚糖的比例对包封率、载药量和体外释放均有一定的影响，而交联固化时间对包封率和载药量有影响，对体外释放影响不明显。

3.6Ca2+通道阻滞剂缪锦灼[16]等以壳聚糖和阿拉伯胶为基质，制备尼莫地平缓释微球。以最佳工艺条件制备的载药微球，重现性好，工艺稳定，同时体外释放实验表明该微球具有较好的缓释作用。

4展望

微球由于能克服传统口服制剂受到胃肠道理化环境和酶的影响，提高其生物利用度；并且改变注射剂给药后不能快速停止其药效的缺点而成为近年来研究的热门剂型。壳聚糖具有良好的降解性能和释药功能依然被作为药物微球的载体材料。并且壳聚糖微球给药系统能克服一些药物由于半衰期短需平凡给药的难题，提高了患者的顺应性，同时具有良好的靶向性能，减少某些毒副作用很大的药物对人体正常组织的毒害作用。然而，壳聚糖及其衍生物应用于药物制剂大多成果尚未得到广泛地应用，上市的产品也不多，所以通过对壳聚糖药物微球制备技术和理论的不断改进以及改性壳聚糖的研究，能制备出更多疗效更好的药物，应用前景十分广泛。

参考文献

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