难溶性药物口服固体制剂技术综述

难溶性药物口服固体制剂技术综述

杜娇1周军2

杜娇1周军2

（1青岛双鲸药业股份有限公司；2青岛澳海生物有限公司；山东青岛266100）

[摘要]药物的化学结构及有效成分决定了药的有效性，除此之外，口服固体制剂的溶出速率对药物利用率也起到重要影响[1]。部分难溶性药物由于加入的赋型剂或颗粒大小不同，在口服相同剂量情况下，治疗效果差异却很大。为增加生物利用度，确保其生物有效性，如何提高难溶性药物口服固体制剂溶出速率成为重要研究方向。随着医疗技术的不断进步，提高其溶出速率的方法也越来越多。本研究对多种提高难溶性药物口服固体制剂溶出速率的方法进行综合阐述。

[关键词]难溶性药物；口服固体制剂；溶出度

口服给药方式具有经济、快捷、安全等特点，被广泛应用于临床治疗过程中，是大多数药物的最好给药方式。但在已经批准上市的药物中，约有40%的市售药物及约90%的在研药物分子水溶性较差，导致药物溶出速率降低，药物在胃肠道中吸收率及利用率受限，使得生物利用度减少，对药物的治疗效果产生不良影响。因此，积极采取有效措施提高溶性药物口服固体制剂溶出速率尤为重要。因此，本文综合叙述难溶性药物口服固体制剂的多种增溶技术，以期进一步提高难溶性药物口服固体制剂的生物有效性。

1微粉化、纳米微晶

口服固体制剂与溶出介质接触的表面积越大则溶解速率越高。因此，多采用增加固体制剂表面积的方式，以达到增加药物溶出度、提高生物有效性的目的。微粉化是指将固体药物粉碎成微粉的过程。药物经微粉化后粒子减小、表面积增加，能够制备高质量的混悬型软膏及混悬液，增加了药物的释放与治疗效果。颜亭辕[2]等采用超临界CO2抗溶剂法制备的微粉化阿西美辛粒径减小、表面积明显增加，提高其溶解速率及生物有效性，抗炎镇痛效能明显增强。

纳米微晶是一种通过减小药物粒径增加药物溶出度的常用方法，主要有两种制备方法，一种是采用介质研磨法和高压匀浆法等机械作用将药物大晶体变换成药物小晶体；另一种是通过嵌入基质、溶剂挥发、反溶剂重结晶等方法使得过饱和溶液中的单个分子逐渐成长为小晶体颗粒。吴铭芳[3]等通过反溶剂重结晶法制备的桦木酸纳米粒的分散性和溶出度均明显增加，与原料药相比，桦木酸纳米粒抗炎、抗肿瘤及抗病毒的活性更强，增加药物毒杀癌细胞、抑制肿瘤生长等效能。

2乳剂、微乳剂

乳剂是指两不相溶的液体，一相以小滴液状态非均匀分散于另一相的液体制剂。具有药物吸收率高、药效发挥快、生物利用度高等特点；此外，油性药物乳剂剂量准确性高，且使用方便；外用乳剂具有较好渗透性，可快速渗透皮肤及黏膜，减少刺激；静脉输注乳剂进入人体后可快速扩散到机体的各个组织，药效极高且具有靶向性。李明[4]等采取高速剪切-均质法成功制备复方丹参液态乳。复方丹参液态乳在人工胃液中丹参酮ⅡA溶出率及龙脑溶出率均达到90%以上，而市售复方丹参片中丹参酮ⅡA溶出量几乎为零，龙脑30min时累计溶出率仅20%左右；在人工肠液中复方丹参液态乳与市售复方丹参片相比，丹参酮ⅡA溶出率高出50%以上，龙脑溶出率高出近20%，且具有良好物理稳定性。因此，可有效减缓心率、降低心脏动-静脉血氧差，缓解心肌缺血、缺氧症状，同时对扩张冠脉、增加冠脉流量起到重要作用。

微乳剂由表面活性剂、水、油、稳定剂等组成，稳定性较强。以水为主溶剂，节省了大量有机溶剂。微乳剂药物粒子极小，外观近似于透明或微透明液，相同剂量下与基体接触表面积大大增加，提高药物分散程度及生物有效性。因此，被广泛应用于优化难溶性药物口服固体制剂溶出速率。

3脂质体

脂质体是一种人工膜。在水中磷脂分子亲水头部插入水中，脂质体疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形脂质体。脂质体可用于转基因，或制备的药物，利用脂质体可以和细胞膜融合的特点，将药物送入细胞内部并缓慢释放，延缓肾排泄和代谢，从而延长作用时间。施吉祥[5]等采用复乳化溶剂蒸发法制备麦冬多糖多囊脂质体有效包载麦冬多糖，提高药物稳定性，使得抗2型糖尿病活性明显增加。

4固体分散体

固体分散体是指将药物以分子、微晶态、无定型等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统，该技术是目前最长用的提高难溶性药物溶出度的办法之一，可有效增加难溶性药物的溶出度、提高生物利用度、增加药物稳定性、延缓药物释放及液体药物固体化等作用。熊万娜[6]等采用共沉淀法成功制备芒果苷固体分散体，在体外肠道菌群模型中，芒果苷固体分散体释放速度明显高于芒果苷原料。芒果苷固体分散体以非晶型分子状态高度分散在载体材料中，溶出度与溶解度显著提高，同时可抑制肠道菌群对芒果苷的代谢，对提高芒果苷口服生物利用度起到促进作用，增强该药抗病毒、抗辐射、抗肿瘤、抗糖尿病及保肝利胆的作用。

5小结与展望

随着对难溶性药物口服固体制剂的断深入不研究，越来越多提高难溶性药物口服固体制剂溶出速率的方法被发现，但上述增溶技术在实际应用过程中仍存在诸多问题，如固体分散体药物呈高分散状态，易产生老化现象，不宜长时间保存；乳剂物理稳定性较差，已发生分层、絮凝、转相、合并、破裂及酸败等现象。因此，在一定程度上阻碍难溶性药物口服固体制剂研究，限制该技术的推广应用。但大量市售及在研难溶性药物口服固体制剂仍促使技术研究的脚步不断前进。

参考文献

[1]申宝德，沈成英，徐玲霞，等.难溶性中药纳米混悬剂的体内外行为研究进展[J].中国中药杂志，2018，43(19):3828-3833.

[2]颜亭辕，林文，宋杏芳，等.超临界CO2抗溶剂法制备微粉化阿西美辛[J].中国医药工业杂志，2017，48(1):55-59，93.

[3]吴铭芳，许文佳，祖元刚，等.桦木酸纳米粒的制备与表征[J].中国药房，2017，28(31):4445-4448.

[4]李明，侯世祥，毛声俊，等.复方丹参冻干乳剂的制备及其体外溶出特性研究[J].中草药，2017，48(13):2632-2637.

[5]施吉祥，朱菁，徐希明，等.麦冬多糖多囊脂质体的制备及其抗2型糖尿病活性的研究[J].中医药信息，2018，35(5):54-60.

[6]熊万娜，岳桂华，叶美麟，等.芒果苷PVP固体分散体的制备和表征及在体外肠道菌群模型中的代谢[J].中国医院药学杂志，2017，37(11):1028-1032.