伐地那非治疗新生儿持续肺动脉高压的疗效观察

伐地那非治疗新生儿持续肺动脉高压的疗效观察

易庆军杨宇余静管利容吴勇

易庆军杨宇余静管利容吴勇

绵阳市中心医院儿科绵阳621000

摘要：目的：评价伐地那非辅助治疗新生儿持续肺动脉高压（PPHN）的有效性和安全性，为临床应用提供指导。方法：将2012年3月至2015年6月本院新生儿重症监护室收治的40例持续肺动脉高压患儿分为治疗组20例和对照组20例，对照组给予保暖、碳酸氢钠碱化血液、积极治疗原发病、常规给氧及呼吸机辅助通气等常规治疗。治疗组在常规治疗的基础上给予伐那非片鼻饲0.5mg／Kg.q6h，疗程到停用机械通气，比较两组治疗前后PaCO2、PaO2、肺动脉压力（PAP）、氧合指数（0I）、肺泡-动脉血氧分压差。结果：伐地那非组血气指标明显改善，PAP下降，治疗组PAP和肺动脉压／体循环收缩压（PAP／SBP）在治疗后各时点逐步下降，与治疗前比较均明显下降，差异有统计学意史（P<O．05），两组PaO2、和OI在治疗后均明显上升，并随着治疗时间延长逐步上升，与治疗前比较差异有统计学意义（P<0．05）。结论：伐地那非治疗新生儿PPHN能更好改善患儿的0I、SpO2，降低PAP，其疗效肯定。

关键词：伐地那非；持续肺动脉高压；新生儿

[Abstract]Objective：Toobservetheeffectoffadenafilinthetreatmentofpersistentpulmonaryhypertensionofthenewborn（PPHN）.Methods：Among40newbornswithPPHN，2Ocasesweretreatedwithfadenafiladditionallyand20casesweretreatedwiththeroutinetreatmentonlyPHvalue，Pa02，pulmonaryarterypressure（PAP）andoxygenationindex（OI）weremeasuredbeforeandafterthetreatment.Results：Aftertreatmentwithfadenafil，theclinicalmanifestationofinfantsweresignificantlyimproved，PAPnotablydecreased，SP02andPa02obviouslyincreased，therewasasignificantdifference（P<0.05）.Conclusions：FadenafiliseffectiveintreatingPPHN，whichcandecreasePAPandimproveoxygenationindex.

[Keywords]Fidenafil；Persistentpulmonaryhypertension；Newborn

新生儿持续肺动脉高压（persistentpulmonaryhypertensionofthenewborn，PPHN）是指生后肺血管阻力持续性增高，肺动脉压超过体循环动脉压，使由胎儿型循环过渡至正常成人型循环发生障碍，而引起的心房及（或）动脉导管水平血液的右向左分流，临床出现严重低氧血症等症状。PPHN是新生儿期危重疾病，病死率高。近年来PPHN的治疗取得了进展，国内也制定了相关的诊疗常规[1]，但其病死率及并发症仍处于较高水平；伐地那非是一种5型磷酸二酯酶抑制剂，2005年被批准用于治疗勃起功能障碍，其抑制5型磷酸二酯酶的作用较常用药物西地那非及他达那非强[2]，但治疗PPHN鲜有报道。我院新生儿重症监护病区（NICU）进行了伐地那非治疗PPHN的疗效与安全性评估，报道如下：

1.对象与方法

1.1入选标准与排除标准

入选标准：符合以下诊断标准，并有法定监护人签署知情同意书。PPHN的诊断标准参考2002年全国新生儿会议制定的诊断标准以及新生儿急救学[3]提出的标准：（1）肺动脉压力升高（PAP>40mmHg）；（2）吸入纯氧时仍有严重的低氧血症，伴有或不伴有酸中毒；（3）超声检查无心脏及大血管解剖学异常；（4）高氧过度通气试验阳性；（5）有血液自卵圆孔或动脉导管右向左分流的证据。

排除标准：合并明显腹胀、消化道出血者；心脏彩色超声检查确诊先天性心脏病；对所服药物过敏者；无法判断疗效或资料不全者。

1.2研究对象

40例PPHN患儿均来自2012年6月一2015年6月在本院NICU诊断为PPHN的患儿40例，男25例，女15例；胎龄37-42周，平均（38.6±1.4）周；出生体体重2230-4320g，平均（3019.5±101.2）g；入院时年龄0.5-44h，平均（13.0±0.8）h；新生过度通气试验或动脉导管开口前后（右上肢、左下肢）氧饱和度（SpO2）确诊；原发病为新生儿窒息12例，胎粪吸入综合征10例、重症肺炎8例。临床特点：（1）发病时间为生后0.5—56h；（2）均以呼吸困难为主诉入院，其发绀程度与肺部体征不平行。随机分为两组，治疗组20例，其中男12例，女8例，胎龄37-42周，平均（38.5±1.8）周，出生体重2560-4230g，平均（3265.5±108.6）g；对照组20例，男14例，女6例，胎龄37-42周，平均（38.3±1.7）周，出生体重2712-4012g，平均（3120.5±119.6）g。两组性别、胎龄、出生体重经比较（P>0.05）无统计学意义，具有可比性。

1.3检测指标

所有患儿均动态监测微量血气分析、床旁胸片、用同一型号监护仪经皮测右上肢、左下肢SPO2。

对照组给予机械通气，所有病例在给予保暖、碳酸氢钠碱化血液、积极治疗原发病，常规给氧治疗无效后采用呼吸机辅助通气，呼吸机参数：RR50-80次／min，PEEP2-4H20，PIP20-30mH20，Ti0.35一0.5秒，FiO260一80%。

治疗组在对照组的基础上予伐那非片鼻饲0.5mg／Kg.Q6h，至停用呼吸机。

采用的仪器与肺动脉压的监测方法：

1）超声心动图：利用超声心动图仪检测PPHN，检查时间为药物治疗前、治疗后3-5天复查；PPHN诊断：当PAP超过40mmHg，或者当肺动脉收缩压>75％体循环收缩压时，可诊断为肺动脉高压。

（2）连续监测新生儿右上肢血压和经皮血氧饱和度的变化，并间断行血气分析，记录动脉血氧分压（PaO2）和动脉血氧饱和度（Sa02）。

1.4疗效判断标准

治愈：治疗3-5天后呼吸困难缓解，经皮氧饱和度>95％，PAP≤20mmHg；好转：治疗3-5天后未达到上述指标，但经皮氧饱和度提高>10％，PAMP下降>10mmHg；无效：治疗3-5天后临床症状无缓解，PAMP下降<10mmHg。治愈与好转均为有效。

1.5统计学方法

所有资料均经统计软件SPSSl6.0处理计量资料采单因素方差分析和t检验；计数资料采用检验，P<0.05差异有统计学意义。

2.结果

2.1肺动脉压／体循环收缩压（PAP／SBP）的变化

结果见表l；治疗组PAP和PAP／SBP在治疗后各时点均有下降，与治疗前比较明显下降，P<0.05，差异有统计学意义；而对照组的PAP、PAP／SBP在治疗后各时点与治疗前比较，P>0.05差异无统计学意义；两组SBP治疗后各时点与治疗前比较，P>0.05，差异均无统计学意义

表1两组治疗前后的PAP和SBP的检测结果（x±s）

注：与治疗前比较*P<0.05，△P>0.05；与对照组比▲P<0.05，●P>0.05

结果见表2；两组PaO2和OI在治疗后均明显上升，并随着治疗时间延长逐步上升，与治疗前比较，P<0.05，差异有统计学意义；治疗组治疗后各时点PaO2和OI上升较对照组更明显，P<0.05，差异有统计学意义；两组PaO2在治疗后均明显下降，与治疗前比较，P<0.05，差异均有统计学意义；两组PA-aO2治疗后各时点均显著下降，且随治疗时间延长呈逐步下降趋势，与治疗前比较差异，P<0.05，有统计学意义；治疗组较对照组下降更明显，P<0.05，差异有统计学意义。

表2两组治疗前后血气分析指标变化

注：与治疗前比较*P<0.05；与对照组比较▲P<O.05，△P>O.05。

3.讨论

新生儿PPHN并不是一种单一的疾病，而是由多种因素所致的临床综合征，发生原因目前尚不清楚，与某些病理状况有关，如窒息、低血糖、感染、贫血、胎粪吸入综合征（MAS）、重症肺炎、先天性心脏病等；本病多见于足月儿和过期产儿，早产儿也较常发生，其病死率高达10-20%；PPHN治疗目的是降低肺血管阻力，维持体循环血压，纠正右向左分流和改善氧合，提高体循环血液中氧的含量，改善患儿的缺氧症状；PPHN主要病理生理特征包括内皮一氧化氮产生减少和肺动脉平滑肌细胞及右室心肌5型磷酸二酯酶表达及活性增加[3]。PDE-5主要在肺内表达，降解cGMP和cAMP等为无活性物质，阻止细胞内信号传递，影响肺血管及右室心肌的结构及功能一[4]。PDE-5抑制剂增加环鸟苷酸的水平，这可能介导了内源性一氧化氮的抗增殖作用和扩血管作用；cGMP通过特异性磷酸二酯酶灭活，故抑制磷酸二酯酶活性有放大NO作用的效果，近年报道的伐地那非可被使用于新生儿PPHN，显示可选择性作用于肺血管床。本研究所使用的伐地那非是一个比西地那非和他达那非更有效的PDE-5抑制剂，可能由于它特殊的化学结构减缓了与PDE-5的解离；并且伐地那非是目前唯一一个单药治疗肺动脉高压改善临床预后的PDE-5抑制剂[5]；西地那非只有剂量达到目前批准剂量的4倍以上且与依前列醇合用时才能减少恶化事件的[6]。本研究中，治疗组的PAP、PAP／SBP在治疗30min后即明显降低，并持续至治疗结束，而SBP无明显变化。本研究结果显示，伐地那非可相对安全而有效的应用于PPHN患儿，能有效降低肺动脉高压，又能明显改善PPHN患儿的氧合指数和气体交换功能，具有很好的临床应用价值。

当然，本研究的局限性在于样本量较小及缺少不同剂量伐地那非疗效的评估，伐地那非治疗新生儿持续肺动脉高压的远期预后有待进一步研究。

参考文献：

[1]杜立中，魏克伦，孙眉月.新生儿持续肺动脉高压诊疗常规.中华儿科杂志，2002，40（8）438-439。

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[3]ArcherSL，MiehelakisED.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforPul-monaryarterialhypertension[J].NEngIJMed，2009，361（19）：1864-1871.

[4]C_，roggwhiteP，Sunz．Nimcoxide.oxidativestressandinflamma-tioninpulmonaryarterialhypertension[J]．JHypertens，2010，28（2）：201-212．

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