中医辨证分型与乙肝患者服用拉米夫丁后病毒变异关系的研究

中医辨证分型与乙肝患者服用拉米夫丁后病毒变异关系的研究

孙国胜

孙国胜(徐州市丰财社区卫生服务中心〈原徐钢医院〉221004）

【中图分类号】R256.4【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）23-0095-02

【摘要】目的探讨慢性乙肝患者中医辨证分型与服用拉米夫定后发生病毒变异的关系。方法将100例服用拉米夫定1年以上的乙型慢性病毒性肝炎患者按中医辨证分为5种证型，采用深圳匹基生物技术有限公司的试剂盒进行病毒变异检测。结果HBV病毒变异率肝胆湿热型为51.61%（16/31）;肝郁脾虚型为20.69%（6/29）;肝肾阴虚型为33.33%（2/6）;瘀血阻络型为43.75%（7/16）;脾肾阳虚型为20.00%（1/5），各证型之间差异无显著性（P>0.05）;分为实证组（包括湿热中阻型、瘀血阻络型）和虚证组（包括肝郁脾虚型、肝肾阴虚型、脾肾阳虚型）后，HBV-YMDD变异率实证组为48.94%（23/47）;虚证组为22.50%（9/40），实证组明显高于虚证组（P<0.05）。结论服用拉米夫定后HBV病毒变异与中医辨证分型存在相关性，实证变异率明显高于虚证。

【关键词】乙型肝炎病毒变异中医辨证分型

慢性乙型肝炎是我国目前最常见的传染病之一，但是至今尚未研制出治疗乙肝的特效药物，近几年已普遍应用的拉米夫定，虽能显著降低血清中的HBV-DNA含量，但停药后反跳率较高，长期服用易产生生基因变异，我们针对服用拉米夫定1年以上的乙肝患者进行回顾性研究，试图找出病毒变异与中医辨证分型的规律，为将来降低乙肝病毒变异的发生以及发生乙肝病毒变异的治疗提供中医辨证施治的依据。

1对象与方法

1.1病例选择标准

研究对象为2009年7月～2011年12月在徐州市传染病医院进修时的87例门诊及住院的乙型慢性病毒性肝炎且服用拉米夫定达1年以上。

诊断标准符合2000年全国（西安）病毒性肝炎学术会议制定的诊断标准［1］。

中医辨证分型标准依据1992年中国中医药学会内科分会肝病专业委员会制定的《病毒性肝炎中医辨证标准》［2］，将慢性病毒性肝炎分为五型。

1.2临床资料

一般资料87例患者中，男56例，女31例;年龄最大者65岁，最小者17岁，平均46.13±12.25岁;病程最长者19年，最短者8个月，平均9±4.13年。

中医辨证分型：肝胆湿热型31例、肝郁脾虚型29例、肝肾阴虚型6例、瘀血阻络型16例、脾肾阳虚型5例。

服药方法及时间：拉米夫定100mg，每日一次口服，服药时间1年到1年半患者为63例，1年半以上的患者24例，最长的为2年。

所有观察对象经检测HBsAg、HBeAb均为阳性。HBV-DNA均经定量检测为阳性。各证型病例在性别、年龄、病程及服用拉米夫定时间长短等方面差异无显著性（P>0.05），具有可比性。

1.３观察指标

观察对象在服用拉米夫定期间均按《2004年拉米夫定临床应用专家共识》［3］的要求进行检测，本研究观察服用1年以上，进行下列实验室检查。

YMDD变异检测采用深圳匹基生物技术有限公司的试剂盒,仪器为罗氏lightcycler实时荧光定量扩增仪。HBV-M检测使用上海新波公司的时间分辨免疫荧光分析仪，试剂为配套试剂。HBV-DNA检测采用深圳匹基生物技术有限公司的HBVDNA检测试剂盒，仪器为罗氏lightcycler实时荧光定量扩增仪。肝功能检测肝功能检测采用SYSMEXCHEMIX-180,试剂为SYSMEX原装试剂。

2结果

2.1中医辨证分型和乙型肝炎病毒变异之间的关系见表1。

表1中医辨证分型和乙型肝炎病毒变异之间的关系：

注:经PEMS3.1统计学软件分析，各证型之间病毒变异率差异无显著性（P>0.05）。

将全部患者分为实证组（包括肝胆湿热型、瘀血阻络型）和虚证组（包括肝郁脾虚型、肝肾阴虚型、脾肾阳虚型）后，比较HBV病毒变异情况。见表2。

表2实证组和虚证组病毒变异的比较：

由表2可见，实证组病毒变异率明显高于虚证组，差异有显著性（P<0.05）。

2.2HBV病毒变异患者证候分布与ALT（谷丙转氨酶）指标异常之间的关系见表3。

表3HBV病毒变异患者ALT指标异常情况

由表3可见，HBV病毒变异患者各证型间ALT指标异常升高比率差异无显著性（P>0.05）。

2.3HBV病毒变异患者与未变异患者ALT指标异常情况之间的关系见表4。

表4HBV病毒变异患者与未变异患者ALT指标异常情况例（%）

由表4可见，HBV病毒变异患者ALT指标异常升高比率明显高于HBV病毒未变异患者，差异有非常显著性（P<0.01）。

3讨论

拉米夫定是一种核苷类抗病毒药物，该药品临床应用已近10年,国内接受治疗者日增,但遇到的问题是停药后的反跳及长期应用后出现YMDD变异及耐药等；这些问题的出现均限制了拉米夫定的临床应用。HBV病毒变异常发生在治疗6个月以后，1年的发生率为14%～32%，并随治疗时间延长逐步增高［3］。把中医辨证分型与乙肝患者YMDD变异情况相结合加以研究，可以为将来预防乙肝病毒YMDD变异的发生以及发生乙肝病毒YMDD变异后的治疗，提供中医辨证施治的依据。根据中医学理论，湿毒是慢性乙肝最常见、最主要的致病因素。湿邪不除，乙肝难愈。本研究表明，乙型慢性病毒性肝炎湿热中阻、肝郁脾虚、肝肾阴虚、瘀血阻络、脾肾阳虚五种证型间HBV病毒变异率差异无显著性（P>0.05）。但若分为实证组（包括湿热中阻型、瘀血阻络型）和虚证组（包括肝郁脾虚型、肝肾阴虚型、脾肾阳虚型）后，两组病毒变异率实证组明显高于虚证组（P<0.05）。这说明湿热中阻型和瘀血阻络型的乙肝患者服用拉米夫定后，较易发生病毒变异。金实等［4］发现湿热中阻型乙肝患者HBsAg平均滴度在各型中最高，48.2%的患者HbeAg阳性，提示该型乙肝病毒感染复制严重;瘀血阻络型HBsAg平均滴度高于肝郁脾虚型和肝肾阴虚型，HbeAg阳性达到最高的66.7%。与国外报道［5］HbeAg阳性、HBV-DNA呈高水平状态的乙肝病毒高复制状态患者，容易发生拉米夫定耐药的结论相对应，可以说明实证型患者较之虚证型患者更易发生HBV-YMDD变异。另据龚远明等［6］研究表明，湿热中阻型细胞免疫功能高于正常，而肝郁脾虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚型细胞免疫功能低于正常，免疫功能亢进时，患者机体T细胞处于活化状态，尤其Tc细胞对HBV进行强烈攻击，致使部分HBV在免疫压力下可能发生突变，再加上拉米夫定的使用又增加了HBV发生变异的选择压力，随着这两种压力的不断积累，实证型患者HBV发生病毒变异的机率也逐步增高;而虚证型患者由于免疫功能低下，免疫应答不强烈，故发生HBV病毒变异的机率会小于实证型患者。此外HBV病毒变异患者复查肝功能，ALT指标异常升高比率明显高于HBV病毒未变异患者（P<0.01），且HBV-DNA均为阳性，提示乙肝病毒YMDD变异可导致乙肝患者症情反复。乙肝病毒存在的自然变异没考虑在本研究范围中。

参考文献

[1]中华医学会传染病与寄生虫学分会、肝病学分会联合修订.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志,2002,8(6):324-329.

[2]病毒性肝炎中医辨证标准（试行）.中医杂志，1992，5:39-40.

[3]拉米夫定临床应用专家指导小组.2003年拉米夫定临床应用专家共识.中华传染病杂志，2003，4:303.

[4]洪嘉禾.实用中医肝病学，上海:上海中医学院出版社，1993，664;675.

[5]NafaS，AhmedS，TavanD，etal.EarlydetectionofviralresistancebydeterminationofhepatitisBviruspolymerasemutationsinpatientstreatˉedbylamivudineforchronichepatitisB.Hepatology，2000，32:1078-1088.

[6]龚远明，张杜郎，张仲基.病毒性肝炎的中医分型与免疫的关系.陕西中医，1993，14（7）:328.