转录因子Sox2在肿瘤中的研究进展

转录因子Sox2在肿瘤中的研究进展

马玥诗冀学宁全秀莲

1.遵义医学院贵州遵义563003；3.大连大学附属中山医院辽宁大连116001

【摘要】Sox2是干细胞关键的转录因子，在肿瘤的发生、发展中起着重要的作用。Sox2在肿瘤领域的研究有助于寻找新的治疗方法。

【关键词】Sox2，肿瘤干细胞，转移，侵袭，EMT

【中图分类号】R73【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）-03-285-02

转录因子Sox2（sexdeterminingregionY-box2）是Sox基因家族的成员分子之一，其与Sox1、Sox3属于Sox家族B组中的B1亚组。所编码的蛋白参与早期的胚胎形成和发育、神经发育、性别决定、血细胞生成等重要的生物学过程。近年来研究发现转录因Sox2在肿瘤的发生、发展等方面发挥关键的作用。

一、Sox2的概述和主要生物学功能

Sox2转录因子定位于染色体3q26.3-q27的单一外显子无内含子的基因，其编码产物SOX2蛋白由317个氨基酸构成。含有与DNA特异性结合的（highmobilitygroupprotein，HGM）结构域[1]。Sox2与其他分子的直接相互作用都是由HGM介导的。早期对小鼠胚胎发育的研究发现，Sox2参与了早期胚胎的发生，其缺失会影响受精卵着床，导致胚胎的死亡。Sarkar发现Sox2有干细胞特性[2]，当细胞具有发育分化倾向，Sox2将停止表达。Sox2蛋白在早期神经板和神经中表达，可以促进神经细胞分化，是内胚层上皮和神经的来源[3]。其可以作为神经系统发育的标志和神经干细胞的重要标记基因。Sox2控制胃粘膜上皮细胞的分化，是决定胃粘膜上皮分化的重要因子，可以调控胃分化标记物（包括MUC1、MUC2）的表达。

二、Sox2与肿瘤干细胞

肿瘤细胞具有自我更新、无限增值、多分化潜能和侵袭性等特性。肿瘤细胞的生长、转移和复发的特点与干细胞的基本特征十分相似。肿瘤干细胞（cancerstemcells，CSCs）学说认为肿瘤起源于一些具有自我更新和分化能力的类似于胚胎干细胞的细胞，不同的是这些细胞是由正常体细胞转化而来的。CSC理论让人们重新认识了肿瘤的起源和特性，并且对肿瘤的临床治疗提供了新思路和新方向。Takahashi等发现SOX2是诱导多功能干细胞的关键转录因子，运用基因导入技术使SOX2、KLF-4、OCT4和c-Myc相结合，可以诱导鼠和人成体细胞成多功能干细胞[4]Sox2是维持干细胞特性的关键转录因子，而肿瘤的发生、发展、转移、复发、耐药与肿瘤干细胞有密切关系，所以SOX2与肿瘤干细胞和肿瘤存在必然联系。DanielJ等发现越来越多的研究表明SOX2在肿瘤的发展过程中以及肿瘤干细胞的调控有重要作用[7]，且在肿瘤干细胞的细胞群被发现[5]。

三、Sox2与肿瘤相关的信号通路

肿瘤的发生是有多种因素作用的结果，有研究证明多种肿瘤和干细胞具有共同的调节机制，多个干细胞维持因子和信号传导通路与肿瘤的发生发展中有重要作用[5]，乳腺癌细胞的研究发现Ser/Thr-kinaseAKT是Sox2蛋白的上游调节通路，AKT抑制剂可以有效抑制Sox2蛋白的表达[6]。在肺癌的研究中发现，凝集素Galectin-3可以通过theEGFR/c-Myc通路增加Sox2的表达和成瘤性[7]。Corominas-Faja在鼻咽癌的研究中，运用CCK-8细胞检测技术和免疫印迹，Sox2通过抑制mTOR通路抑制基质金属蛋白酶2（MMP-2）的表达，在体内体外后影响细胞的生长和肿瘤的大小和重量[8]。Mou等发现，在乳腺癌细胞的微环境的研究发现：Sox2的增加可以激活Stat3和NF-κB信号通路，使与肿瘤相关的巨噬细胞聚集，促进肿瘤的转移[9]。在食管癌的研究证实：Sox2通过Snail家族中编码锌指蛋白的Slua转录因子，调节激活STAT3/HIF-α信号，促进上皮细胞-间充质转化（epithelialmesenchymaltransition，EMT），Sox2的高表达与食管癌的预后相关[10]。

四、Sox2与肿瘤的侵袭、转移和EMT

肿瘤的转移与复发主要是通过肿瘤细胞的粘附、细胞外基质的降解、细胞的运动、血管生成等完成的。90%的肿瘤患者的预后和死亡与肿瘤的浸润、转移相关[11]。近年来的一些研究发现在许多的肿瘤中已经证实Sox2有促进肿瘤转移的作用。在非小细胞肺癌的研究中发现，小分子核糖核酸-638（mir-638）可以抑制Sox2的表达，且低mir-638和高Sox2与肿瘤大小和转移有关。有望可以成为今后肺癌治疗的新靶点[12]。206例前列腺癌患者的病理标本及其淋巴结转移阳性的病理标本使用qRT-PCR和免疫组化方法，发现Sox2高表达。提出Sox2可以作为前列腺癌及其淋巴结转移阳性检测的一个功能性生物标志物。肿瘤细胞通过EMT使上皮细胞失去了细胞极性，失去与基底膜的连接等上皮表型[13]，获得了较高的迁移与侵袭、抗凋亡和降解细胞外基质的能力等间质表型。在这个过程中，肿瘤细胞获得迁徙行为和侵入属性来促进他们的离开上皮细胞区域、浸润周围组织，或浸润、转移到远的组织器官。已经有研究证明Sox2是通过激活Wnt/β-catenin信号通路对EMT发挥功能的。上皮细胞-间充质转化（epithelialmesenchymaltransition，EMT）是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。EMT的过程中上皮细胞连接蛋白（如E-钙黏蛋白）的表达水平明显减少。以及间质蛋白的表达增加，如Ncadherin、波形蛋白和纤维接连蛋白。EMT是促进肿瘤细胞的浸润和远端转移组织的血管和淋巴管溢出的基本方式，肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的关键。因此，EMT肿瘤中发挥着重要作用。有研究证实在乳腺癌中SOX2与肿瘤血管的生成中可能发挥着重要作用[14]。

五、展望

在对肿瘤发展的格局探讨中发现，肿瘤干细胞理论为肿瘤的治疗提供了新的研究领域和思路。现代科学技术的发展支持和促进肿瘤干细胞理论。虽然目前已经发现Sox2在许多肿瘤中的表达有差异性，但其表达变化的发生机制却很少有确定的结果。大多数肿瘤患者入院诊断肿瘤时已为中晚期，错过了最佳治疗时机。随着研究者们对肿瘤的研究越来越集中在早期发生发展机制上，希望通过越来越多的对Sox2的深入研究，使其能够为肿瘤早发现、早诊断、早治疗提供有力的理论基础。Sox2在不同组织类型的恶性肿瘤中的作用未明确，及Sox2蛋白参与的信号转导网络，某种具体功能对应的信号通路没有明确，还需进一步探究。但是针对Sox2的靶向治疗已经成为了今后肿瘤研究领域中的一个重点方向。

参考文献：

[1]Pevny，L.H.；Lovell-Badge，R.SOXgenesfindtheirfeet.Curr.Opin.Genet.Dev.1997，7，338–344.

[2]SarkarA，HochedlingerK.Thesoxfamilyoftranscriptionfactors：Versatileregulatorsofstemandprogenitorcellfate.CellStemCell2013，12（1）：15–30.

[3]SchrockA，BodeM，etal.ExpressionandroleoftheembryonicproteinSOX2inheadandnecksquamouscellcarcinoma.Carcinogenesis.2014；35：1636–1642.

[4]TakahashiK，TanabeK，etal.Inductionofpluripotentstemcellsfromadulthumanfibroblastsbydefinedfactors.Cell，2007，131（5）：861–872.

[5]LIUK，LINB，ZHAOM，etal.ThemultiplerolesforSOX2instemcellmaintenanceandtumorigences.Cellsignal，2013，25（5）：1264-71.

[6]ThorstenSchaefer，HuiWang，PerihanMir，Martina，Konantz，Tamara，C.MolecularandfunctionalinteractionsbetweenAKTandSOX2inbreastcarcinoma.，Oncotarget，2015，6（41）：43540-56.

[7]KuoHY，HsuHT，ChenYC，etal..Galectin-3modulatestheEGFRsignalling-mediatedregulationofSox2expressionviac-Mycinlungcancer.Glycobiology.2016，26（2）：155-65.

[8]Corominas-FajaB，Oliveras-FerrarosC，etal.Nuclearreprogrammingofluminal-likebreastcancercellsgeneratesSox2-overexpressingcancerstem-likecellularstatesharboringtranscriptionalactivationofthemTORpathway.Cellcycle.2013，12（18）：3109-2.

[9]WenjunMou，YingxiXu，YujieYe，etal.ExpressionofSox2inbreastcancercellspromotestherecruitmentofM2macrophagestotumormicroenvironment.CancerLetters.2015，（358）115–123.

[10]Zhang，X，Zhao，X，Shao，S，etal.Notch1inducesepithelial-mesenchymaltransitionandthecancerstemcellphenotypeinbreastcancercellsandSTAT3playsakeyrole.Int.J.Oncol.2015，46，1141–1148.

[11]G.Christofori，Newsignalsfromtheinvasivefront，Nature441（2006）444–450.

[12]YangXia，YanhuWu，BinLiu，etal.DownregulationofmiR-638promotesinvasionandproliferationbyregulatingSOX2andinducesEMTinNSCLC.FEBSLetters588（2014）2238–2245.

[13]K.Polyak，R.A.Weinberg，Transitionsbetweenepithelialandmesenchymalstates：acquisitionofmalignantandstemcelltraits，Nat.Rev.Cancer.2009（9）：265–273.

[14]韩增磊，杨彦华，孔庆暖，等.乳腺癌中SOX2表达与血管生成的关系及意义[J].诊断病理学杂志，2016，23（1）：47-49.