无菌注射剂生产中对污染因素的控制以及无菌检查措施

无菌注射剂生产中对污染因素的控制以及无菌检查措施

马和东

（海南皇隆制药股份有限公司海南海口570311）

【摘要】本文主要对无菌注射剂在生产过程中可能存在的污染因素以及相应的防治措施进行了讨论分析。注射剂生产中的主要污染来源为人为因素和环境因素，需要采取相应的污染控制措施来消除污染，以达到注射剂无菌的质量要求。

【关键词】无菌注射剂；污染因素控制；无菌检查措施

【中图分类号】R954【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）18-0384-02

注射剂是临床上一种常用的制剂，而且应用广泛，在临床治疗中占有极其重要的地位。注射剂主要是将药物与合适的分散介质公共制备形成的。临床上一般可以将注射剂分为浓溶液、注射液以及无菌粉末三种类型。由于注射剂具有较多的优点，如药效吸收快、显效时间短而且可以避免首过效应，因此注射剂在临床应用十分广泛，而且经常被用来抢救一些病情比较严重的患者，受到越来越多临床医生的青睐。但是由于注射剂直接进入人体内而发挥效用，并且所需剂量一般较大，常常会导致副反应的发生，甚至出现休克等严重的不良反应。因此对于注射剂的质量要求是十分严格的，尤其是对于无菌的控制。

无菌对于所有类型的注射剂都是一项必然的硬性质量要求，主要要求不能含有活微生物，并且必须符合内毒素的限度要求。但是在实际的注射剂生产中不可能保证注射剂的绝对无菌，所以一般在生产中采用无菌保证值（SAL）或者是出现非无菌品的概率（PNS）进行无菌情况的评价，除菌过滤工艺的SAL要求至少为10～6。如果在注射剂的生产过程中对无菌控制出现疏漏，则会对导致注射液质量不达标，注射剂仅仅是受到很小的污染，也会对患者造成不可挽回的伤害，包括可能会引起败血症、血管堵塞发生缺血甚至是坏死等多种有害的生理症状，而且发生死亡的风险也是非常高的。因此对注射剂生产过程中受到污染的原因以及相应的防治措施进行探究是非常有必要的。

1.污染原因

1.1操作人员

注射剂主要是由相关操作人员进行生产的，在生产的过程中，操作人员是与注射剂直接接触的，因此如果操作人员缺乏专业的知识，无菌操作不规范，则导致注射剂在生产过程中发生污染的最主要原因。

1.2水和空气

大部分微生物主要来源于水和空气中，水中的微生物多数为革兰氏阴性菌，这类细菌虽然不耐热，但是其代谢的产物或者细胞碎片等一般能够导致内毒素产生，内毒素则并不能通过灭菌手段而完全消除，从而留下了污染的隐患。而处于空气中的微生物则一般是革兰氏阳性菌，这类细菌一般较为耐热，而且一旦与尘土结合或者被包裹，都会使得这类细菌的耐热性更加强烈从而增加了杀灭的难度。除此之外空气和水中还存在着其它微粒，如灰尘、金属、纤维等。这些微粒的存在都有可能进入注射剂中，从而导致注射剂的污染。

1.3生产过程

在注射剂生产的过程中，原料的使用、工艺的选择以及生产条件的选择均是控制污染的关键环节，如果其中任何一个环节出现差错或者异常都会导致注射剂发生污染。而对于容器、管道等设备清洗灭菌不合格，均会导致注射剂中微生物和微粒超标发生污染。除此之外，内包材质量差、设备运行不稳定导致产品质量问题。

2.无菌控制措施

2.1加强对注射剂的无菌检查

采用无菌检查法对注射剂的无菌可靠性进行验证。而对于增加这种方法的可信度，一般是通过提高检查所用的培养基的质量、培养基材料、环境影响以及操作人员的专业技术来达到的。只有当所有条件均达到合适程度时，才能使得所抽取进行无菌检查的样品中的微生物能够自然生长。因此在进行检查之前必须要对所选择的检查方法以及各项条件进行方法验证来保证方法的可靠性。无菌检查法主要包括两种：薄膜过滤法以及直接接种法。在选择无菌检查的样品时，应该选择具有最大污染风险的产品，比如处于灌装开始以及结束阶段的产品、出现较为严重干扰后的产品等；而对于培养基的选择则应包括对于真菌培养的所需元素等；而在整个无菌检查的过程中应该注意注射剂中抗生素的干扰，应该将抗生素过滤除去；保证微生物检查的全面性，尽量避免出现遗漏检查的微生物；还需要进行定期的静止实验操作。

2.2对微生物（微粒）污染的控制

（1）首先生产企业需要在生产和配置等方面均达到GMP的标准，这是最基本的控制措施。（2）加强操作人员的专业知识和无菌意识培训并且通过无菌更衣确认、培养基模拟灌装验证考核，在操作时需要：动作做到轻、缓、慢；在洁净室正确着装，身体没有裸露部位；每次进入洁净室，要更换无菌洁净服；手臂或身体的其它任何部位，不能在敞口的瓶子上方移动。（3）洁净室设计的基本准则：A级洁净区高风险操作区单向流系统在其工作区域必须均匀送风，单向流状态经过验证。设备外形符合空气动力学原理；排风口和进风口相对；工作区域上方“没有阴影”区域。（4）使用内包材质量符合标准要求；主要生产设备做好日常和定期维护的维护保养，确保运行稳定、始终保持在验证状态中。

3.结论与展望

本文对对无菌注射剂在生产过程中可能存在的污染因素以及相应的防治措施进行了探究。我们可以发现在注射剂的生产过程中可能会导致污染的因素很多，需要生产企业相关人员根据这些原因进行分析并采取合理有效的措施，才能最大程度的避免注射剂的污染问题，从而为患者的临床治疗使用提供安全、有效、质量可控的药品，在临床上有着十分积极的意义。

【参考文献】

[1]许维成.注射剂的质量风险管理与控制[D].山东大学，2012.

[2]李印秋.注射剂生产过程中微生物的质量风险控制[D].山东大学，2011.

[3]陈健梅.无菌注射剂生产中污染的控制及无菌检查[D].上海交通大学，2008.

[4]霍秀敏.注射剂无菌安全存在的问题及对策思考[J].中国执业药师，2009，10:37-39.

[5]黄佳，白彩珍，山广志，赵志刚.中国药典对注射剂中不溶性微粒的监控变革及防控微粒污染的措施[J].药品评价，2010，16:18-21.

[6]郭晓敏，彭先芬.影响无菌制剂无菌保证水平的因素[J].医药导报，2015，09:1220-1223.