临床药师参与侵润性肺腺癌伴感染患者的用药监护

临床药师参与侵润性肺腺癌伴感染患者的用药监护

邵单炫

（泸州市中医医院药剂科四川泸州646000）

【摘要】目的：为医师制定对化疗药物引起骨髓抑制合并肺部感染患者的用药方案提供参考。方法：临床药师参与1例肺腺癌术后复发患者化疗后III度骨髓抑制合并肺部感染的监护过程。从化疗方案的制定、化疗骨髓抑制的对症治疗，抗感染治疗等方面提出药物治疗建议。结果：患者骨髓抑制得以缓解，感染得到有效的控制，缩短了患者住院的时间。

【关键词】肺腺癌；骨髓抑制；肺部感染；药学监护

【中图分类号】R734.2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）36-0332-03

肺癌死亡率居全球癌症的首位，肺腺癌已成为最常见的组织学类型。对于晚期的肺腺癌患者，手术清除效果并不理想，术后极易复发转移，所以药物化疗为其主要治疗方案[1]。紫杉醇、吉西他滨等与顺铂及卡铂类等药物联合治疗被NCCN推荐为治疗非小细胞肺癌的标准方案[2]。吉西他滨属于一种特异性的细胞周期药物，顺铂属于一种非特异性的细胞周期药物，二者联用，可大大提高缓解率[3]。吉西他滨主要不良反应为骨髓抑制，联合顺铂使用时，对骨髓的抑制程度会加重。表现为白细胞降低、血小板减少及贫血。[4-5]肺癌患者常伴有肺功能的损伤、细胞免疫功能的降低，局部阻塞伴发肺炎、所以严重的骨髓抑制可引发致死性感染。当出现有严重骨髓抑制时，可根据骨髓抑制的分度来考虑是否使用刺激白细胞增生药物，并根据情况抗感染治疗。[6]本文报道一例肺腺癌术后复发患者化疗后III度骨髓抑制合并肺部感染的用药监护，为医生在处理化疗后骨髓抑制合并肺部感染的治疗与预防提供参考。

1.病历摘要

患者，女，50岁，右肺腺癌术后3个月，化疗3周期后13天入院。患者3月前因右上腹疼痛入院，胸部增强CT提示右肺上叶周围型肺Ca可能，于2016-09-27在气管插管全麻下行右侧剖胸探查、右上肺癌根治术，术后根据病检结果诊断为：右上肺浸润性腺癌（pT3NxM1Ⅳ期）。制定培美曲塞联合顺铂化疗方案，但是由于经济原因，病人无力承担费用，遂换用吉西他滨联合顺铂方案。分别于2016-10-24、2016-11-162016-12-7行第一、二、三、周期GP方案（吉西他滨1.25g/㎡d1、d8+顺铂75mg/㎡d1）化疗，化疗过程顺利，疗效评价SD。此次入院行第四周期化疗，查体右侧胸背部可见一长约30cm弧形手术切口瘢痕，愈合可，双肺触觉语颤无增强，无胸膜摩擦感。叩诊呈清音，呼吸音清晰，未闻及干、湿罗音。其余查体均无阳性体征。患者身高159cm,体重52kg,体表面积1.54㎡。ECOG评分0分。入院诊断：右上肺浸润性腺癌（pT3NxM1Ⅳ期）术后三周期化疗后。见表1。

2.2临床药学监护要点

2.2.1化疗方案调整用药监护目前ＡＳＣ（肺腺磷癌）的治疗原则与其他ＮＳＣＬＣ基本是相同的。此患者为肺腺癌，《ＮＣＣＮ非小细胞肺癌临床实践指南（2014版）》并没有明确针对此特殊类型的具体化疗方案。吉西他滨等与顺铂及卡铂类等药物联合治疗，被认为是非小细胞肺癌治疗的标准方案。此患者采用GP方案，虽然第一、二周期疗效评价均为ＳＤ，但是在第三、四周期化疗过程出现Ⅲ度恶心、呕吐反应及III度毒骨髓抑制。

培美曲塞是一种多靶点抗代谢的细胞毒药物，在骨髓抑制、消化道反应等不良反应上都较吉西他滨更轻。欧美等国家的Ⅲ期随机临床研究均显示培美曲塞与铂类药物联用时有良好效果，故对于高龄或身体情况较差的患者，在选择化疗方案方面培美曲塞联合顺铂可以优先选择。建议第5周期化疗更换为培美曲塞+顺铂方案。

2.2.2III度骨髓抑制的治疗及监护患者化疗后第三天出现发热、咳嗽等症状，复查血常规，WBC1.63×109/L，中性粒细胞数0.81×109/L，血小板计数242×109/L，根据世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准，该患者属于III度骨髓抑制。根据美国癌症相关感染的预防和治疗，年纪大于65岁，营养状况差，存在活动性伤口或者晚期癌症患者，应该对患者进行发生ＦＮ的风险评估，可以预防性给予rhG-CSF。因此建议医师重视对患者发生ＦＮ的风险评估，减少化疗后ＦＮ的发生率。

根据《ASCO白细胞生长因子应用指南》，应在化疗后24～72h给予rhG-CSF治疗。皮下注射，1次/d，5μｇ／kg?ｄ-1，直到中性粒细胞值到达2×109/L～4×109以上停药。根据患者体重换算给予150μg，ｑｄ，ｉｈ。用法用量合理。化疗后第7日患者WBC11.58×109/LANC10.05×109/L，符合停药指证，停药合理。

2.2.3抗感染治疗及监护患者化疗后出现III度骨髓抑制，属于易感人群，易感部位为呼吸道和消化道。对于感染菌群的分类及耐药性研究表明，肺癌患者的感染主要病原菌仍以革兰阴性杆菌为主，长期使用广谱抗菌药物或者激素的患者还要考虑真菌感染。患者在2016年1月2日出现发热，干咳等症状，可闻及少许干湿罗音，该患者是在院内发生的感染，抗菌药物需覆盖铜绿假单胞菌。临床药师建议选用头孢他啶2g,q12h。在使用头孢他啶之前进行痰培养及药敏实验。

2017年1月6日，患者用药72h后评估，患者PCT持续升高，不间断出现发热，不排除血流感染的可能性，在患者发热时及时抽血行血细菌培养。血流感染主要考虑革兰氏阳性菌，在血培养结果出来之前，临床药师建议换用兼顾革兰氏阳性菌和产酶阴性菌的哌拉西林他唑巴坦，并加强补液，初始方案3.375gq8h,用药两天后，患者仍然不间断发热，医生主张换用更高级别的广谱抗菌药物，药师建议暂不换用，将哌拉西林他唑巴坦方案改为4.5gq4h并将输注时间延长至三小时。更换方案次日，患者发热次数减少，最高温度38.5℃，72小时评估抗感染有效，继续使用该方案，并及时复查血和痰培养。痰培养结果显示为铜绿假单孢（粘液状）患者发热次数减少，但降钙素原，C反应蛋白降低不明显，考虑粘液性铜绿假单孢菌容易在粘液表面形成生物膜，药师建议加用者阿奇霉素抗感染，2017年1月14日患者未继续发热，血象及炎性指标恢复正常，停用抗菌药物。

3.讨论

肺腺癌为常见的呼吸系统恶性肿瘤，因局部阻塞、出血、化疗及全身免疫力低下等原因，常伴发肺炎，并以革兰氏阴性菌感染为主，可有混合感染。肿瘤化疗患者感染风险高，加上患者化疗后中性粒细胞缺失，III度骨髓抑制，PCT继续升高,并伴有发热咳嗽的症状体征，化疗后合并肺部感染诊断成立。

对于粒细胞缺失的患者，原则是覆盖可迅速引起严重感染的最常见和毒力较强的病原菌。在病原菌培养结果出来前的经验选药应当覆盖铜绿假单胞菌以及兼顾阳性菌的广谱抗菌药物。哌拉西林他唑巴坦对铜绿假单胞菌具有良好的抗菌作用，文献研究表明哌拉西林/他唑巴坦延长输注方案是治疗铜绿假单胞菌感染获得最优化效果的一种可行方案。哌拉西林/他唑巴坦通过延长输注和持续静脉输注比传统30min输注能够获得更高的PK/PD值。对于铜绿假单胞菌需要加大剂量延长输注或是持续输注。

黏液型铜绿假单胞菌由于产生大量的藻酸盐而形成生物膜，抗茵药物不能充分渗透而达不到有效杀菌浓度，大环内酯类抗菌药物一方面能抑制生物膜的形成，对细菌活性抑制作用明显，能通过渗透作用达到对细菌的灭杀作用；另一方面能调节免疫，增强吞噬细胞的吞噬作用，抑制铜绿假单胞菌的一些毒性因子而增疗效，联合用药组病死率低于单药治疗组lO％～20％左右物膜，使抗菌药物不能充分渗透到深部以形成有效的浓度，引起临床的难治性感染

临床药师在参与该患者的药学服务中，根据相关指南和循证医学，循证药学对化疗后骨髓抑制合并感染的升白细胞药物使用剂量、停药时间、抗菌药物的选择、换用、停药指针进行监护，最终帮患者安全度过化疗后骨髓抑制的合并感染期，避免病情进一步加重，缩短了患者住院时间，在患者用药安全、有效方面发挥了积极作用。

【参考文献】

[1]朱振宇.吉西他滨和顺铂联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察[J].中国医药指南,2017,15(03):30.

[2]KleinR.Cost-ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｏｆｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄｐｌｕｓｃｉｓｐｌａｔｉｎａｓｆｉｒｓｔ-ｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎｓｑｕａｍｏｕｓｎｏｎ-ｓｍａｌｌcelllungｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，2009，４（１１）：１４０４－１４１４..

[3]欧洲肿瘤内科学会(ESMO)2014进展期非小细胞肺癌一线化疗方案推荐意见[J].实用心脑肺血管病杂志,2014,22(10):66.

[4]朱巧兰,林能明,程斌,韩江敏,姚安娜.吉西他滨单一化疗200例肿瘤患者不良反应分析[J].中国肿瘤,2002(11):59-60.

[5]吴洪斌,潘丽琴,刘加葳.吉西他滨的不良反应及其防治[J].药物不良反应杂志,2003(03):176-177.

[6]杨培,缪玮,魏晓晨.1例化疗致中性粒细胞缺乏伴发热患者的药学监护[J].天津药学,2017,29(02):22-25.