国产培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

国产培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

黄淑梅郑红霞王卿

黄淑梅郑红霞王卿

(曲靖市第一人民医院655000)

【摘要】目的评价国产培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC)患者的疗效和毒副反应。方法35例晚期NSCLC患者，给予培美曲塞500mg/m2，d1,顺铂30mg/m2，d1-3，q3w，并口服地塞米松、叶酸和肌肉注射维生素B12以减轻培美曲塞的毒副反应。连用2-6个周期评价疗效和毒副反应。结果35例均可评价疗效,CR2例,PR5例,SD16例,PD12例,RR20%，DCR65.7%。中位TTP3.2月,中位生存期8.9月，1年生存率30.5%。主要毒副反应为I～II度骨髓抑制和胃肠道反应，经对症处理后不影响化疗进行。结论国产培美曲塞联合顺铂治疗晚期NSCLC疗效肯定，毒副反应轻。

【关键词】癌非小细胞肺培美曲塞顺铂药物疗法联合

【中图分类号】R730.53【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）06-0386-02

培美曲塞(Pemetrexed)是一种多靶点的抗代谢类药物,近年来研究显示培美曲塞在NSCLC的疗效上与第三代化疗药物类似,而化疗毒性反应更低[1]。我科自2008年2月至2011年5月应用培美曲塞联合顺铂方案治疗晚期NSCLC35例，现报告如下。

1资料和方法

1.1临床资料35例患者均经病理学证实，男21例，女14例。年龄35-80岁，中位年龄62岁。病理分型:腺癌22例，大细胞癌5例，鳞癌8例。Ⅲb15例，Ⅳ期22例。KPS评分≥60分，预计生存期3个月以上，初治12例，复治23例，全部病例化疗前后均查血常规、肝肾功能及心电图，排除化疗禁忌症，有临床评价的客观观察指标。

1.2治疗方法培美曲塞(普来乐,江苏豪森药业股份有限公司)500mg/m2，d1,静脉滴注；顺铂30mg/m2，d1-3，静脉滴注；叶酸400mg/d，口服，从化疗前7天开始直至最后1次培美曲塞给药后21天；维生素B121000ug第1次培美曲塞给药前7天肌肉注射1次,以后每3个周期1次；地塞米松4mg/次，2次/d，给药前1天、当天、给药后1天口服；化疗期间常规止吐补液治疗。21天为1个周期，每2个周期评价疗效。

1.3疗效及毒副反应评价按RESIST标准评价分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。以CR+PR计算有效率(RR),以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。肿瘤进展时间（TTP）为治疗开始

至病灶出现进展的时间。中位生存期（MST）为治疗开始至死亡时间的中位数。毒副反应按WHO评价标准分0～IV度。

1.4统计学处理采用SPSS17.0统计软件包进行统计,有效率比较采用卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1疗效35例患者共完成109个周期化疗,平均3.1周期，最少2周期，最多6周期，均可评价疗效。CR2例,PR5例,SD16例,PD12例,RR20%，DCR65.7%。中位TTP3.2月,中位生存期8.9月，1年生存率30.5%。见表1。

表135例患者的疗效

2.2毒副反应主要为I～II度骨髓抑制及胃肠道反应。骨髓抑制包括白细胞减少、贫血和血小板减少。胃肠道反应主要表现为恶心、呕吐、腹泻、便秘等，经对症支持处理不影响化疗的进行。见表2。

表235例患者的毒副反应

3讨论

NSCLC在肺癌中约占80%,治疗手段包括手术、化疗、放疗和生物靶向治疗等,综合治疗是治疗的基本原则。65%～70%的患者确诊时为不宜手术的III期、IV期患者,治疗上主要依靠以化疗为主的综合治疗,其中以铂类为基础的第3代新药联合化疗方案为当今标准的一线治疗方案,这些方案疗效近似,中位生存期为8～11个月,1年生存率约33%。虽然一线化疗延长了患者的生存期,但大部分患者在一线治疗后3～5个月内出现复发和进展[2]。一线化疗失败时复发的晚期NSCLC可选择的药物少，治疗效果也不理想。

培美曲塞主要是通过干扰肿瘤细胞叶酸代谢发挥抗癌作用，前期研究表明，培美曲塞能够明显抑制胸苷酸合成酶使尿嘧啶合成减少，抑制二氢叶酸还原酶使四氢叶酸不能生成，抑制氨酰胺核苷甲酰基转移酶的活性，影响嘌呤合成，这些酶涉及嘌呤和胸腺嘧啶核苷的生物合成，且均为依赖性酶，培美曲塞通过抑制这些关键酶，影响肿瘤细胞的DNA和RNA合成。临床研究已表现出对多种肿瘤的抗癌活性，包括大肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、间皮瘤及胃癌等，尤其与顺铂联合治疗恶性胸膜间皮瘤［3］。培美曲塞于2004年2月5日被美国食品与药物管理局（FDA）批准与顺铂联合化疗作为不能手术的恶性胸膜间皮细胞瘤标准治疗。同年8月，FDA再次批准培美曲塞作为局部晚期或转移性NSCLC的二线治疗药物。一项大规模的III期临床研究（JMEI）于2003年初次报道，培美曲塞二线治疗晚期非小细胞肺癌患者的总生存率与多西紫杉醇相似，而副作用更低。2006年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上再次报道JMEI研究随访2年后的更新分析，入组的571例患者中，试验组接受单药培美曲塞500mg/m2治疗，同时补充叶酸和维生素B12，对照组接受多西紫杉醇75mg/m2治疗。结果显示，试验组和对照组的缓解率分别为9.1%和8.8%，中位无进展生存期均为2.9个月，中位生存期分别为8.3个月和8.0个月，1年生存率分别为33.1%和33.9%，两组差别无统计学意义,进一步证实初期得出的结论［1］。两项临床研究结果显示，培美曲塞联合顺铂用于初治NSCLC的有效率为39%和45%［4，5］。根据最新的临床试验结果，FDA又于2008年9月批准增加培美曲塞的适应证，允许其与顺铂联用作为局部恶化和转移并伴有非鳞状组织学特征的NSCLC的一线治疗方案。而培美曲塞与铂类药物联合一线治疗晚期NSCLC的II期临床研究［6，7］表明，培美曲塞/铂类联合方案的疗效与其他常用的含铂两药方案相似，而毒性反应的发生率则明显较低。目前也可用培美曲塞联合吉西他滨、卡铂、草酸铂、顺铂方案一线治疗非小细胞肺癌，总缓解率30%［8］。在毒副反应方面,培美曲塞作为单药或联合治疗研究发现[9],III/IV度血液学和非血液学毒副反应也较少见,粒细胞减少及血小板减少的发生率也较低,一般经升白细胞及升血小板治疗后均可恢复,不影响患者下1个周期化疗。I/II度粒细胞减少、贫血、恶心的发生率为42%,呕吐、疲乏发生率更低,仅占32%。培美曲塞在毒副反应方面显示出了良好的优势。此外有文献报道,培美曲赛对腺癌疗效优于鳞癌,是因为鳞癌中胸苷酸合成酶(TS)的基因蛋白表达水平显著增高,而胸腺嘧啶核苷酸合成酶的过分表达会导致培美曲赛耐药［10-11］。几项回顾性分析亦提示肺癌中非鳞癌患者更能从培美曲塞治疗中获益［12-14］。

本组35例患者疗效评价为CR2例,PR5例,SD16例,PD12例,RR20%,DCR65.71%。中位无进展生存时间3.2月,中位生存期8.9月，1年生存率30.5%。毒副反应主要为I～II度骨髓抑制和胃肠道反应，经对症处理后很快好转,与文献报道相似［12,15］。虽然亦提示肺癌中腺癌组RR、DCR较鳞癌组高(RR21.7%vs14.3%;DCR69.6%vs57.1%),但组间无统计学差异。两组患者病例数差别大且样本量小,若在以后进一步纳入病例,相信会有较为客观的结果。本研究采用的是国产培美曲塞，每周期的费用约相当于进口培美曲塞的1/3，且疗效及毒性均与进口相当，减轻了患者的经济负担。因此我们认为国产培美曲塞联合顺铂治疗晚期NSCLC患者疗效肯定，毒副反应轻，耐受性好，值得临床推广。但本研究例数少，随访时间短，尚需进一步扩大病例研究。

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