EGCG与胰岛素抵抗

EGCG与胰岛素抵抗

曹梅1韩睿2

曹梅1韩睿2（通讯作者）

（1云南省第三人民医院内分泌科650011;2昆明医科大学第一附属医院糖尿病科650032）

【摘要】茶叶对人类的健康起着重要作用，主要是其茶多酚的调节功能，对人体疾病具有良好的疗效表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）是茶多酚的主要成分之一，大量研究已证实，EGCG具有抗氧化、抗炎，进而改善胰岛素抵抗、预防糖尿病的作用。本文就EGCG的作用机制和在胰岛素抵抗中的作用进行综述。

【关键词】糖尿病茶多酚EGCG胰岛素抵抗

【中图分类号】R587【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）25-0038-02

EGCGandinsulinresistance

Caomei1hanrui(correspondingauthor)2

1thethirdpeople'shospitalofyunnanprovinceendocrinology,650011kunminginyunnanprovince

Thefirstaffiliatedhospitalofkunmingmedicaluniversity2diabetespision,650032kunminginyunnanprovince

【Abstract】teaplaysanimportantroletothehealthofhuman,ismainlytheregulatingfunctionofteapolyphenolsonhumandiseasehasgoodcurativeeffecttablegallicacidestergalliccatechins(EGCG)isoneofthemajorcomponentsofteapolyphenols,alargenumberofstudieshaveconfirmedthatEGCGhasanti-oxidant,anti-inflammatory,andthenimprovetheeffectofinsulinresistance,diabetesprevention.Inthispaper,themechanismofactionofEGCGandsummarizedintheroleofinsulinresistance.

【Keywords】diabetes;Teapolyphenols;EGCG.Insulinresistance

随着人口老龄化、人们生活水平的提高，糖尿病即成为威胁人们健康的重要疾病之一。我国约糖尿病患病人数近5000万，绝大部分为Ⅱ型糖尿病。Ⅱ型糖尿病发病主要是由于胰岛素分泌障所致。茶叶是一种具有悠久历史的保健饮品，具有丰富的营养成份，它的活性组份—茶多酚对人体健康有明显的调节功能，并对某些人体疾病具有预防和一定治疗效应[1,2]。

茶多酚(TP)是从茶叶中提取的一种天然多酚类复合物，是茶叶的主要有效成分，约占茶叶干重的25％，是茶叶中约30多种多酚类化合物的总称，有较广的药用价值。TP按其化学结构可分为4类，包括儿茶素类、黄酮及黄酮醇类、花白素及花青素类、酚酸及缩酚酸类。在茶多酚中，各组成份中以黄烷醇类为主，黄烷醇类又以儿茶素类物质为主，包括表没食子儿茶素（EGC）、表儿茶素没食子酸酷（ECG）和表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）等，其中EGCG的含量最高，约占茶多酚总量的50％-70％。近年来科学工作者已经越来越多将注意力集中于儿茶素上,尤其是其中的单体之一EGCG成为研究的焦点。大量研究证实，EGCG具有抗氧化、抗炎，进而改善胰岛素抵抗、预防糖尿病的作用。本文就EGCG的作用机制和在胰岛素抵抗中的作用进行综述。

1EGCG

EGCG是从茶叶中分离得到的一种多酚类单体化合物,是茶多酚生物活性的主要成分，大约占茶多酚总量的40%~50%。EGCG目前是儿茶素中研究最多的生物活性物质。它是2-连苯酚基苯并吡喃与没食子酸形成的酯，使得EGCG具有良好的清除自由基和抗氧化活性[3,4]。同时因其结构中有6个邻位酚羟基而有优于其他儿茶素的许多性质。

1.1抗氧化作用

EGCG的保健作用主要是由于茶多酚具有直接和间接抗氧化作用的特点。（1）直接清除氧自由基：茶多酚结构中富含酚羟基，可提供活泼氢使自由基灭活，而本身被氧化形成的自由基由于含邻苯二酚结构而具有较高稳定性，因此茶多酚是供氢的自由基清除剂。因此，儿茶素能够清除诸如超氧化物自由基、单态氧、一氧化氮、及过亚销酸盐等活性氧自由基。（2）抑制脂质过氧化反应：茶多酚通过捕获氧、过氧游离基，清除脂过氧自由基和烷氧自由基等链反应中间产物，从而阻止自由基连锁反应，抑制脂质氧化反应，此外还可以通过抑制正铁肌红蛋白诱导的低密度脂蛋白过氧化反应[5,6]。（3）螯合金属离子：能螯合一些催化自由基反应的金属离子,如铁离子和铜离子,进而阻止自由基的产生[7]。（4）激活细胞内氧化和抗氧化系统：能够通过MAPK通路调节肝脏II相解毒酶的表达，或直接与18-mers单链DNA和RNA结合,并且能与不同长度的双链(AG-CT)寡聚片段结合,提高细胞内源性抗氧化物酶的表达,如谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶及过氧化氢酶等[8]，启动体内的解毒防御系统，发挥其抗氧化作用。

1.2抗炎作用

炎症是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍，发生炎症时活化的巨唾细胞和淋巴细胞分泌细胞因子并介导一系列的炎症反应过程，这些致炎细胞因子包括TNF-α、IL-8及NF-KB。EGCG的抗炎症作用被证实，并对各类炎症性疾病均具有一定的效用，如骨髓炎、牛皮癣、关节炎以及炎症引起的呼吸系统疾病。EGCG通过减少细胞因子生成量，从而达到抑制炎症的发生或减轻炎症程度以及缩短炎症持续时间。

EGCG抗炎症的主要机制就是通过阻断NF-KB的激活，导致其下游炎症因子的表达下调，阻止炎症级联反应的发生，从而发挥抗炎症的作用。NF-KB是炎症反应过程中的关键因子。在正常情况下,由于抑制蛋白IKB的存在，NF-KB是处于非活化状态的，而NF-KB的激活则是由IL-lβ和TNF-α这两个前炎症细胞因子激活IKB激酶IKK，使IKB磷酸化继而被泛素化和降解,进而激活NF-KB及后续前炎症因子的表达，而EGCG具有抑制26S蛋白酶体的水解蛋白活动的特点,因此可以阻止被磷酸化后IKB被降解,从而通过此途径抑制NF-kB的活性。NF-KB的激活也可以通过其P65亚基直接磷酸化而被激活，EGCG则可抑制P65的磷酸化[9]。由于NF-KB在转录水平上调控着炎症反应过程中的各类炎性因子的基因表达，如TNFa、IL-lβ、IL-6、IL-8、细胞粘附分子及一氧化氮合酶等，而上述炎症因子的表达又能反过来提高NF-KB的活性，导致炎症信号进一步增强。EGCG还通过干预STAT1和MAPK等信号通路起到抗炎症的效果。

2EGCG在胰岛素抵抗中的作用机制

胰岛素抵抗（IR）是指各种原因使胰岛素作用的靶器官对胰岛素的敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。胰岛素抵抗使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用效率下降，机体代偿性地分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。目前认为，IR不仅是2型糖尿病的发病基础，更是贯穿多种代谢相关疾病的主线，是连结它们的纽带，为这些疾病的共同病理生理基础。大量研究发现，EGCG可以改善胰岛素抵抗，增加胰岛素介导的细胞糖代谢能力。Stote等[10]利用生物标志物法证明EGCG是胰岛素敏感因子。Venables[11]和Kim[12]等研究短期摄入绿茶提取物(GTP)的中等强度锻炼者体内的脂肪代谢作用，结果显示:GTP的主要活性物质EGCG能使健康成年人体内的胰岛素敏感性增加13%。另外,Potenza等[13]还在自发性高血压(SHR)大鼠体内发现EGCG对胰岛素的增敏作用。

2.1减轻氧化应激改善IR

氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致糖尿病的一个重要因素。研究显示，血糖升高会导致细胞内线粒体活性氧（ROS）大量生成，诱发氧化应激的发生；作为功能性信号分子，可激活细胞内多种应激敏感性信号通路，从而引起生物膜和大分子物质发生脂质过氧化损伤，参与胰岛素抵抗。EGCG通过逆转ROS和抗氧化水平的平衡失调，可改善动物及人群的胰岛素抵抗状态，发挥预防糖尿病及并发症的保护作用。其机制如下：

2.1.1抑制胰岛素受体底物磷酸化

在外周靶组织，胰岛素与其受体结合后，激活β亚单位上的酪氨酸，使其磷酸化，导致胞质内酪氨酸激酶活性升高，胰岛素受体底物(IRS-1)的酪氨酸磷酸化，SH2的特定氨基酸的序列与IRS-1上磷酸化酪氨酸结合，磷脂酰激醇3激酶（PI-3K）被激活，即IRS/PI3-K信号通路，使葡萄糖转运蛋白4（GLUT-4），向细胞膜转位，细胞摄取葡萄糖，出现胰岛素效应。

从分子水平上看，胰岛素抵抗包括受体前、受体、受体后三个水平，多数研究认为受体后缺陷可能是导致胰岛素抵抗的主要原因。胰岛素与受体结合后到发挥生物效应的一系列过程中的任何一步不正常，皆可引起胰岛素抵抗，即所谓胰岛素的“下游事件”，主要缺陷包括胰岛素受体的酪氨酸激酶活性下降、胰岛素信号传导的异常、葡萄糖转运减少、葡萄糖磷酸化和糖原合成酶活性减弱等。在绝大多数胰岛素抵抗，胰岛素受体的酪氨酸磷酸化基本正常，发生胰岛素抵抗的关键部位是IRS。氧化应激可激活蛋白激酶C(PKC)，诱导IRS-1的丝/苏氨基酸激酶（Akt）活化而引起胰岛素抵抗。EGCG通过抗氧化活性介导，清除过多ROS，抑制Akt的激活，直接降低肝脏、脂肪、肌肉组织IRS-1和IRS-2丝氨酸磷酸化水平，从而增加机体对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗。

2.1.2.作用于葡萄糖载体蛋白4(GLUT4)

Ⅱ型糖尿病的一个重要病理特征是对胰岛素刺激的葡萄糖摄取的抵抗，因此GLUT4对胰岛素抵抗起着关键的作用，EGCG可通过抗氧化活性介导，增加GLUT-4质膜的转运，从而促进GLUT-4水平的上升，葡萄糖摄取增加，是其对胰岛素变得更加。

2.2减轻炎症反应

IR与炎症之间有着密切的联系。两者之间作用的调节分子机制目前还未研究清楚。已有研究证实影响IR的信号传导通路主要为IRS/PI3-K、IKK/NF-kB以及JNK信号通路，而炎症因子主要是通过IKK/NF-kB信号通路和JNK信号通路干扰胰岛素，两者有共同的信号通路，最终也都是IRS-1进行磷酸化，影响胰岛素信号的传递。研究显示，EGCG除了通过阻断NF-KB的激活，抑制炎症介质和细胞因子释放，减轻炎症反应。

2.3调控脂肪源性细胞因子的分泌

脂肪组织内分泌功能失调是连接肥胖、IR和糖尿病间的重要桥梁，脂肪细胞源因子，如瘦素、抵抗素和TNF--α表达异常是参与或加重IR及损伤细胞功能从而诱发糖尿病的重要的分子机制。

2.3.1瘦素（leptin）

瘦素能与分泌胰岛素和胰高血糖素细胞上的OB-R结合，通过一系列机制能够抑制胰岛素分泌，减低了胰岛素储存脂肪的能力，诱发IR。有研究发现EGCG干预后的肥胖大鼠下丘脑瘦素水平明显增高，表明EGCG在降低肥胖大鼠体重的同时，提高了下丘脑瘦素受体结合瘦素的水平，从而提高了下丘脑中瘦素的水平，引起食欲降低，能量消耗增加，促进脂肪代谢，降低血清游离脂肪酸水平等，改善胰岛素抵抗。

2.3.2抵抗素(resistin)和脂联素

抵抗素与胰岛素激发的脂肪细胞的糖摄取及胰岛素的敏感性有关。脂联素与细胞核内的氧化应激反应相关。研究发现，EGCG通过影响脂联素和抵抗素等脂肪因子可改善肝胰岛素抵抗，参与调节脂代谢而发挥血糖调节作用。Shimada等报道，EGCG能改善胰岛素分泌功能障碍[14]。LEE等研究表明EGCG可通过细胞外信号调节激酶信号通路抑制抵抗素基因表达,促进脂肪细胞分化[15]。

2.3.3肿瘤坏死因子-α(TNF-α)

研究发现，脂肪源性TNF-α在IR的发病机制中具有重要的作用。研究发现在肥胖和2型糖尿病患者中，血TNF-α升高，并存在高胰岛素血症和胰岛素敏感性降低。在多种IR的肥胖大鼠模型和肥胖症患者的脂肪组织中均存在TNF-α的过度表达[16]。TNF-α引起IR的可能作用机制是通过改变胰岛素信号传导通路，使胰岛素受体酪氨酸激酶活性、IRS-1磷酸化、GLUT-4合成或易位降低。EGCG能够显著降低TNF-α诱导的IRS-1的丝氨酸和AMP激活的蛋白激酶（AMPK）磷酸化水平，改善胰岛素抵抗。

总之，EGCG通过抗氧化、抗炎及调节脂肪细胞因子分泌，改善胰岛素抵抗，降低糖尿病及并发症的发生率。但目前研究仅限于基础研究，其作用仍需设计严格的随机对照研究进一步证实。

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