ERCC1基因在非小细胞肺癌预后及化疗中的作用

ERCC1基因在非小细胞肺癌预后及化疗中的作用

唐诗聪潘泓

唐诗聪潘泓

（广西医科大学胸瘤外科广西南宁530021）

【摘要】铂化疗是目前对非小细胞肺癌行之有效的化疗方案。但是有多种因素会对铂化疗效果产生影响，其中切除修复交叉互补基因ERCC1的作用不可忽视。ERCC1是核苷酸切除修复家族中的一个重要成员，在核苷酸的切除修复中起着举足轻重的作用，但是其表达水平又对化疗效果产生截然不同的影响。本文分组讨论了不同表达水平的ERCC1对单纯化疗患者、单纯手术患者以及术后化疗患者生存期的影响。在单纯化疗患者及术后化疗患者中，ERCC1的高表达会导致机体化疗耐药性增强，而使五年生存率及总生存率减低；而对于单纯手术未接受化疗的患者，ERCC1的高表达能够提高五年生存率以及总生存率。

【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）02-0117-03

肺癌是最常见的的恶性肿瘤之一，也是死亡率最高的恶性肿瘤，而在肺癌中非小细胞肺癌占了80%-85%。

目前肺癌的治疗方法主要有手术治疗、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等，在这些方法中以手术及化疗为主。在众多的化疗药物中，由于铂类药物的治疗效果较为明显而在临床得到广泛应用。

在临床实践中铂类药物化疗结果、病人五年生存率及术后总生存率受多种因素影响，其中切除修复交叉互补基因（excisionrepaircrosscomplementation1,ERCC1）是其中一个很关键的因子。ERCC1定位于19号染色体上，是核苷酸剪切修复家族中的一个重要成员，编码297个氨基酸的蛋白，与XPF形成异源二聚体，在DNA单链受损处的5’端进行剪切而发挥功能。

在铂化疗中，DNA修复机制是一个很重要的角色。铂类药物对细胞的损害需要药物与DNA的结合以形成铂-DNA复合物。部分复合物会在DNA双链中形成共价键，阻止DNA的复制。核酸的切除修复在DNA的修复中扮演着中心角色，同时也与铂化疗的耐药有很大关系，ERCC1过表达可使停滞在G2/M期细胞的损伤DNA得到迅速修复，导致其对顺铂耐药。ERCC1基因表达产物是核酸切除修复过程中的限速酶，它能够识别并且转移铂-DNA复合物。ERCC1基因也在DNA解链及重组之间起着至关重要的作用。

本文探讨ERCC1基因对非手术病人化疗、术后病人化疗及单纯手术病人的预后及生存率的影响。

1.ERCC1基因的表达对单纯化疗病人化疗结果的影响

临床研究表明，在单纯化疗的非小细胞肺癌患者中，ERCC1基因的低表达能使化疗得到良好的效果，反之，若ERCC1基因高表达，会使患者对化疗产生耐药性。高志强[1]等应用ERCC1基因表达活性指导晚期非小细胞肺癌的个体化治疗，他们在个体化治疗组中ERCC1蛋白高表达的患者中采用非铂化疗方案健择/诺维本，ERCC1蛋白低表达的患者采用健择/顺铂或诺维本/顺铂化疗方案。结果发现，个体化治疗组1年生存率(48.3%)较标准治疗组(40.0%)有所提高，但两组之间的差异没有统计学意义(χ?=1.379，P=0.24),个体化治疗组的中位生存时间较标准治疗组有所延长(13.3月与10.2月)，两组差异有统计学意义(P=0.041)。Olaussen[2]等对ERCC1基因在非小细胞肺癌以及对于此类癌症的铂化疗的影响进行了分析。他们发现化疗组中ERCC1表达阴性的肿瘤患者总生存率明显比对照组的要长（死亡风险比，0.65；95%CI，0.5至0.86；P=0.002）；化疗组中ERCC1表达阴性的患者5年总生存率为47%（95%CI,40%至55%），对照组为39%(95%CI,32%至47%)；化疗组的中位生存期（56个月）也长于对照组（42个月）。化疗组中ERCC1表达阴性患者的无病生存期也要长于对照组（死亡或复发风险比为0.65;95%CI,0.50至0.85;P=0.001）。但是化疗组中ERCC1表达阳性患者的生存率并不比对照组的高（死亡风险比为1.14;95%CI,0.84至1.55;P=0.40）。

目前的研究表明ERCC1的高表达可以使停滞在细胞周期G2/M期的由铂类药物作用的肿瘤细胞得以迅速修复。因此，ERCC1高表达与铂类耐药相关。

2.ERCC1基因的表达对单纯手术病人的影响

在未接受化疗的手术患者中，ERCC1基因的表达对其预后的影响是高表达的患者5年生存率长于低表达患者。Simon[3]等对51例IA—IIIB接受手术切除治疗的患者进行了记录，其中45位患者未接受术后化疗，5位患者接受了术后放疗，还有一位患者接受了放化结合治疗。他们通过研究ERCC1基因在鳞癌及腺癌中的表达(中位生存期26.7个月与100.4个月,p=0.04)，认为在正常组织与肿瘤组织中，ERCC1的表达无统计学关联(p=0.094)。但是，当把ERCC1低表达及高表达分组考虑时，患者的中位生存期则有显著差异；ERCC1高表达组（>50）的中位生存期为94.6个月，而ERCC1低表达组（<50）的中位生存期为35.5个月(p=0.001)。根据多因素统计分析结果，50是ERCC1表达水平的临界值，表达水平大于50表明临床结局有意义。Bepler等[4]对51位仅接受了手术切除肿块而未接受化疗的患者进行了跟踪观察。他们发现ERCC1与RRM1（ribonucleotidereductasesubunit）之间有着很强的关联（p<0.001），并认为：ERCC1高表达与患者的生存期有关联(p=0.01)。Lee等[5]对133位非小细检测的结果表明，ERCC1高表达者有80例(61.5%)，高表达的患者获得了更长的术后生存期；对总生存期而言，ERCC1高表达者为2742天，而低表达者为1423天（P=0.0463）。Olaussen等[6]对加入了IALT（TheInternationalAdjuvantLungCancerTrial）的1867位患者的ERCC1表达情况进行了比较，分析了其中761例标本的基因表达。他们发现44%的肿瘤样本ERCC1表达阳性，阳性染色的细胞中位数是24%（0-100%），在所有细胞中，腺癌的阳性染色低于鳞癌(21%与70%,p<0.001)。ERCC1表达阳性者的五年生存率与表达阴性者之间有显著差异，(46%与39%,死亡率0.66;95%C.I.0.49—0.90;p=0.009)。

3.ERCC1基因的表达对术后化疗病人的影响

ERCC1的高表达对术后化疗是否有帮助目前尚未定论，但较多的研究认为，对于早期非小细胞肺癌，ERCC1高表达可以提高术后生存率；而对于晚期非小细胞肺癌，该基因高表达则会导致化疗耐药，从而影响化疗的结果。王慧敏[7]等对75例患者的ERCC1表达情况与否NSCLC（非小细胞肺癌）术后化疗结果的相关性进行了分析。他们比较了I期手术和Ⅱ期手术的结果，I期手术患者中ERCC1高表达者的预后明显好于低表达者，1、3、5年生存率分别为100％、91.30％、86.74％与96.43％、60.7I％、57.14％(P=0.0058)。Ⅱ期患者中ERCC1低表达的患者预后较好，中位生存期为60.00个月，而ERCC1高表达者的中位生存期仅为25.50个月(P=0.0442)。比较I期手术患者中的化疗组与不化疗组，不化疗组中ERCCl高表达患者的预后优于ERCC1低表达者，中位生存期分别为72.00个月和64.67个月(P=0.0327)，而I期手术化疗组患者的ERCC1表达高低与预后无统计学差异(P=0.1040）。刘斌[8]等分析了75例NSCLC患者的治疗结果，其中TNMⅠ期37例；Ⅱa-Ⅲa期38例。治疗方案为：Ⅰa期患者手术治疗；Ⅰb-Ⅲa期患者手术+化疗治疗，化疗采用NP或GP方案，3周为1疗程，至少化疗4疗程。他们发现，Ⅰ-Ⅲa期NSCLC患者的ERCC1蛋白表达与生存率差异无统计学意义（P>0.05）。由于Ⅰ-Ⅲa期预后主要与TNM分期、化疗方案相关，对中位生存期的进一步比较结果显示，在所有患者中，Ⅰ期ERCC1表达阳性的较ERCC1阴性者获得了较长的生存期；Ⅱa-Ⅲa期ERCC1阳性表达的中位生存期为28个月，而阴性表达患者的中位生存期为29个月（P=0.839）。GP化疗组ERCC1阳性表达的中位生存期为26个月，阴性表达的中位生存期为32个月（P=0.974）；NP化疗组ERCC1阳性表达的中位生存期为29个月，阴性表达的中位生存期为33个月（P=0.121）。但梁伟军[9]等对57例NSCLC患者的治疗结果表明，ERCCl高表达组较低表达组中位生存期长(χ?=3.514。P=0.061，RR=0.517，95％CI：0.259-1.031)；化疗组较未化疗组中位生存期长(χ?=9.137，P=0.003，RR=0.358，95％CI：0.184-0.697)；不完全切除术患者中位生存期较完全切除术患者短(χ?=6.367，P=0.012。RR=2.614，95％CI：1.239-5.514)。梁伟军等的这一结果与目前大多数的研究有较大的差异。

4.ERCC1基因作为预测因子对外科手术治疗后患者的影响

Olaussen[10]等对ERCC1基因作为预测因子在早期NSCLC中的作用进行了探究。他们检测了作为生存率预测指标的ERCC1基因的表达。结果表明ERCC1阴性表达的患者在接受化疗之后生存期显著长于对照组中只接受了外科手术的患者(56个月与42个月），各自的(HRfordeath,0.65;95%C.I.0.50—0.86,P=0.002intheERCC1阴性表达组)。而在ERCC1阳性表达组中，死亡风险率为1.14(95%C.I.0.84—1.55;p=0.40)。Azuma[11]等研究了ERCC1的表达水平对NSCLC患者术后复发的影响。他们分析了67例手术切除的肿瘤标本：在ERCC1低表达的患者中，中位无进展生存期显著长于ERCC1高表达患者(44个月与26个月,P=0.0075)，总生存期也显著长于高表达患者(73个月与44个月,P=0.0006)。多因素统计分析结果提示：ERCC1的低表达对于提高患者的无进展生存期是一个有利因素(HR=1.37,95%C.I.1.06—1.76,P=0.01)，对于提高患者的总生存期也是一个有利因素(HR=1.65,95%C.I.1.21—2.275,P=0.002)。Hwang[12]等对71例IIIAN2NSCLC接受肺癌术后化疗患者的纵膈组织进行了ERCC1表达水平的检测。有32例（45.1%）患者检测到ERCC1的表达，ERCC1阴性表达的患者较于阳性表达患者更具有生存优势(无疾病生存期,34.0个月与15.8个月,p=0.014;总生存期l,65.1个月与20.5个月,p=0.001)。

5.讨论

对于II-IIIANSCLC患者来说，铂化疗是目前的一种标准治疗。但即使在适合的化疗下，总生存率的提高也只有4%-6%，因此，针对那些可能复发或者需要特别治疗的患者需要找到更佳的治疗方案。ERCC1是一个有潜力的能够在化疗中对结果产生影响的基因，但其作用表现出二重性。在单纯手术而不接受化疗的患者中，ERCC1的高表达能够产生正性效果，高表达患者的五年生存率以及总生存率相较于低表达患者的有显著提高；而对化疗患者则不然，无论是术后化疗还是单纯化疗的患者，ERCC1的高表达对化疗有阻碍作用，并导致化疗耐药。目前对于这些机制并未完全清楚。有研究表明，ERCC1基因的高表达呈一种双向效应，在完整切除肿瘤组织且没有淋巴结转移的情况下，ERCC1的高表达有助于修复累积畸变的肿瘤基因，从而维护基因组的稳定性，减少肿瘤细胞恶变的可能。在术后尚有残余肿瘤负荷及淋巴结转移的情况下，ERCC1的高表达无法修复自身畸变的肿瘤基因，反而成为化疗的障碍。虽然多项研究提示ERCC1蛋白表达水平能够预测铂类方案的疗效，但方法学简化带来的优势能否转化为临床实践的可行性有待前瞻性研究的证实。

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