毛细支气管炎的研究进展

毛细支气管炎的研究进展

李福钱

李福钱（广西北流市妇幼保健院537400）

【中图分类号】R562.2+1【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2014）01-0267-02

毛细支气管炎是由多种致病原感染引起的急性毛细支气管炎症，主要由呼吸道呼吸道合胞病毒引起。以小气道急性炎症、水肿、上皮细胞坏死、粘液分泌增多以及支气管痉挛为特征，以喘憋、三凹征和喘鸣为主要临床特点。在美国儿科学会2006年毛细支气管炎临床实用指南指出，90%的婴儿在2岁以内感染过RSV，其中40%发展为下呼吸道感染。发病季节以每年的12月至次年的3月为主，该指南不适用于HIV患儿，器官或者骨髓移植术后患儿和先天性免疫缺陷患儿等免疫抑制患儿[1]。

一、发病机制

研究较多的是免疫学机制，呼吸道合胞病毒（RSV）是毛细支气管炎的主要病原，其中副流感病毒，流感病毒，支原体、衣原体及人类偏肺病毒也是主要感染病原。[2]

RSV感染的直接损害：RSV侵入毛细支气管上皮细胞，引起上皮细胞坏死、脱落，毛细支气管周围淋巴细胞浸润，黏膜下充血、水肿，腺体增生，黏液分泌增多，部分或完全堵塞管腔，导致肺气肿、肺不张，RSV感染导致毛细支气管上皮损伤常常需要数月才能完全修复，在此期间的反复或持续性感染很容易导致气道高反应性和哮喘的发生。[3]

RSV感染的免疫机制

RSV感染引起Thl／Th2免疫应答失衡。Thl细胞主要分泌白细胞介素-2(IL-2)、IL-12、^y-干扰素(IFN-)、肿瘤坏死因子-(TNF—p)，介导细胞免疫；Th2细胞主要分泌IL～4、IL-5、IL-10等，RSV感染诱发的免疫反应具有Th2细胞免疫特点，介导体液免疫。有研究表明[4]。当RSV感染时，Thl／Th2处于失衡状态，Th2类细胞因子表达和释放增加，Thl类细胞因子相对受抑，从而使体内呈现Th2优势免疫应答。Pala等研究报道[5]，婴幼儿期患严重RSV毛细支气管炎的患儿，7～8岁时其外周血Th2细胞产生IL-4的量明显高于正常对照组，此研究表明，早期严重RSV感染诱导了Th2记忆T细胞反应，而Th2细胞的活化又是哮喘免疫功能调节紊乱的主要特征，多年以后的RSV再次感染或过敏原的刺激，CD4记忆T细胞即表现出Th2细胞因子谱，显示Th2优势应答，引起哮喘发作。[6]

二、临床表现

本病多见于2岁以内（尤以6个月内）营养发育好的婴幼儿。发病前2～3天，有上呼吸道感染症状，如发热、鼻塞、流涕等，继而有喘憋和肺部哮鸣音为其突出表现，主要表现为下呼吸道梗阻症状，出现呼气性呼吸困难，呼气相延长伴喘鸣。呼吸困难可程阵发性，间歇期呼气性喘鸣消失，肺部体征主要为哮鸣音，肺部叩诊呈鼓音，喘憋缓解期可闻及中细湿罗音[7]。持续性干咳与发作性喘憋同时存在，体温可高可低。喘憋发作时呼吸快而浅，每分钟呼吸约60～80次，伴有喘鸣音，有明显的鼻煽、三凹征及紫绀，严重时可出现梗阻性肺气肿。近来的一些研究显示，重症RSV感染可以涉及全身多个脏器，并可以造成严重损害，目前已在脑脊液，心肌、肝脏及外周血中分离到RSV病毒或基因物质[8]。心血管系统主要表现在：影响传导系统及心肌收缩力，心率加快，可达150-200次/分，常见Ⅱ度房室传导阻滞、室上性心动过速、可有室性心动过速，心房颤动等，心肌受损是易导致心源性低血压或休克。中枢神经系统主要表现为中枢性呼吸骤停、抽搐、喂养或吞咽困难、肌张力异常以及脑脊液和脑电图异常。RSV相关性肝炎：已经从肝活检材料中成功培养出RSV病毒[9]。

三、诊断

指南建议:1：毛细支气管炎的诊断及其严重程度评估，应根据病史及体格检查，而不应常规进行实验室和影像学检查（B级）。2：在评估和治疗毛细支气管炎患儿时，还要注意以下可能发生严重疾病的危险因素：年龄<12周、早产、有心肺疾病或存在免疫缺陷病（B级）。对于在冬季咳嗽或喘息的婴儿，要详细询问病史和体格检查，以鉴别和评价毛细支气管炎及其严重程度。1岁以内健康婴儿的呼吸频率有很大差异，新生儿平均为50次/分，6个月时降为40次/分，12个月时为30次/分。若无呼吸急促，多提示不存在肺炎或下呼吸道感染。

毛细支气管炎病程多变，轻重不一。评价病情时要注意呼吸症状对进食、饮水情况的影响及患儿对治疗的反应。还要了解是否存在早产、心肺疾病、免疫缺陷以及既往喘息发作等潜在的病史。体格检查有助于了解患儿的病情，需要连续的观察来全面评估患儿的状态。但能够提示临床预后的特征性表现比较少，比较确定的高危因素包括生后不满12周的低龄婴儿、早产儿、合并血流动力学异常的先天性心脏病、肺囊性纤维化、先天畸形、CNLD和免疫缺陷病。体检与预后的一致性较差。但总的来说，临床评分的动态观察比单次临床评分提供的信息更为可靠。脉搏血氧监测可发现临床容易忽略的早期缺氧，但与预后的关系仍不确定。

毛细支气管炎患儿胸片可出现异常，但其与病情严重程度的关系也不确定。因此，临床上不推荐常规进行胸片检查。住院患儿若对治疗的反应欠佳，需要进一步评估病情严重程度或怀疑其他诊断时，则应行影像学检查。其他临床诊断试验的作用也没有得到证实，血常规检查对毛细支气管炎的诊断和治疗毫无作用，RSV病毒检测对多数毛细支气管炎患儿的治疗及预后并无影响。

四、治疗

(一)氧疗：

因所有本病患儿都有低氧血症，国内治疗建议可采用不同方式吸氧，如鼻前庭导管给氧、面罩、氧帐等。指南建议：对于既往健康的患儿，动脉血氧饱和度（Oxyhemoglobinsaturation，SpO2）持续低于90%时，要给予足够的氧气使SpO2升至90%或以上；一旦SpO2达到或高于90%、饮食良好、呼吸困难轻微时，则可以停止给氧（D级）。毛细支气管炎患儿临床状况改善后，没有必要继续常规持续性监测SpO2（D级）。对于合并有血流动力学异常的严重心肺部疾病或有早产史的患儿，停止给氧后要严加监护（B级）。脉搏血氧监测仪是一种安全、方便的机体氧合状态的监测工具。临床医生在使用它时应熟悉氧解离曲线的特点。当SpO2>90%时，大量增加PaO2仅可使SpO2轻微上升。相反，当SpO2<90%时，PaO2轻微下降就会导致SpO2明显降低。虽然目前还没有一个具体的SpO2数值，能够作为毛细支气管炎患儿需要住院或开始给氧的折点指标。但临床研究及氧解离曲线的特点均提示，当SpO2≥90%（海平面呼吸室内空气）时，吸氧所能提供的益处有限。但发热、酸中毒和血红蛋白病等许多因素可使氧解离曲线右移，以至于在SpO2>90%时仍可发生SpO2的大幅下降，因此存在这类危险因素的患儿应维持较高的SpO2。

对于早产儿或低出生体重儿、合并支气管肺发育不良或有明显血流动力学异常的先天性心脏病患者，由于他们易发展为严重疾病，因此必须给予特别关注。这些患儿的基础氧合及其对抗肺部炎症的能力往往都很差，可随时出现严重和持续的低氧血症，因此临床医生在决定给氧或停止氧疗时尤应慎重。

(二)支气管扩张剂

支气管扩张剂在临床上得到广泛使用，常用的主要有肾上腺素和沙丁胺醇等，临床研究结果报道不一，但支扩剂的疗效总体上不理想。有人归结其原因可能是婴儿的气道B受体不足和支气管平滑肌的不成熟。但Modl等[10]临床对照究发现，患毛支的婴儿对支气管扩张剂的反应与年龄不呈依赖性关系。临床有一些研究提示，支气管扩张剂与高渗盐水联合使用，可改善临床症状甚至缩短住院时间。King[11]等总结有关文献指出，支扩剂不能降低住院率和缩短病程，只有少数研究表明支扩剂能暂时性缓解症状、改善临床评分。但指南指出临床经验表明，某些患儿可从支气管扩张剂治疗中受益。因此，可以通过气动雾化器吸入支气管扩张剂，并在吸入前后采用呼吸困难评分表等客观指标来评价临床症状改善情况。急诊和住院患儿应首选肾上腺素进行试验性治疗，若有临床改善则可继续吸入治疗，若无反应则立即停用。尽管少数患儿对抗胆碱能药物有一定的临床反应，但研究显示此类药物并不能改变其病程。因此，对于毛细支气管炎患儿，抗胆碱能药物单独使用或与β-肾上腺素能药物合用都没有足够的证据支持。

(三)糖皮质激素的应用

关于糖皮质激素的应用有关研究结果报道不一，指南指出糖皮质激素不应作为毛细支气管炎的常规治疗药物（B级）。

据报道[12]，约60%的毛细支气管炎住院患儿接受了糖皮质激素治疗，但系统综述和meta分析显示，并没有足够的证据支持在该病的治疗中应该使用糖皮质激素。但Bentur等[13]随机对照双盲研究发现，吸入地塞米松0.25mg，q6h与吸人0.9％生理盐水组比较，在临床评分、氧浓度等方面比较无差异，地塞米松组住院天数更短(P<0.038)，而在早产儿地塞米松组与对照组比较差异有统计学意义(P<0.018)，因此地塞米松可减少急性毛支患儿的住院天数，特别是早产儿。Cade等[14]亦观察了吸人布地奈德对RSV毛细支气管炎住院患儿的临床疗效，但结果显示，雾化吸入布地奈德无论对急性感染期喘息的控制及其后反复喘息发作的预防，均无明确疗效。因此，RSV下呼吸道感染急性感染期给予相对短程吸入ICS对目后哮喘发生的预防作用尚无统一结论。

(四)抗病毒抗菌药物治疗：

一些抗病毒药物体外研究显示其可破坏RSV病毒的复制，如胜肽、肝素、硫酸葡萄聚糖、C7H6N2、苯吲哚及利巴韦林等，但这些药物用于临床却效果甚微。一种解释为病毒在体内引起一系列的炎症反应，其病理生理更多的是与宿主的免疫反应有关，而不是病毒的复制。Bonville等[15]在老鼠毛支模型实验中证明，联合使用利巴韦林和孟鲁司特比单用利巴韦林或孟鲁司特，能降低发病率和死亡率。因此有关毛支的抗病毒治疗需作进一步研究。但指南指出利巴韦林不应常规应用于毛细支气管炎患儿。抗菌药物只适用于那些合并有明确细菌感染指证的毛细支气管炎患儿，合并细菌感染者的抗菌药物治疗方法与那些没有毛细支气管炎者相同。由于发热，年幼或担心继发细菌感染，毛细支气管炎的患儿经常接受抗菌药物治疗。然而，早期随机临床研究已经显示抗菌药物治疗对毛细支气管炎没有帮助。

(五)生物制品治疗

临床治疗表明，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）400mg/（kg.d），连续3-5天，静注丙种球蛋白能迅速提高血清IgG水平，补充大量抗RSV中和抗体，可缓解临床症状，减少患儿排毒量和缩短排毒期限。有人认为IVIG没有足够的证据证明可常规用于RSV感染的治疗。一种解释为当RSV感染后出现呼吸道症状时，大部分病毒已进入细胞内，在细胞问传播，而后因机体免疫等作用而引起病毒裂解。但也有人认为IVIG能抑制补体介导的免疫损伤，且有明显的抗炎及免疫调控作用，有助于减轻气道炎症损伤，增强机体免疫功能。

病毒性毛支的研究取得了一系列的进展，但目前临床毛支的治疗措施仍需保证液体摄入量、及时纠正酸中毒，及时发现和处理呼吸衰竭及其他生命体征危象。

五、预防

指南建议：临床医生可以选择性对CNLD、出生时<35周的早产儿或先天性心脏病患儿给予预防性使用RSV单抗（palivizumab，帕利珠单抗）。RSV单抗预防性用药方案为：每次15mg/kg，1次/月肌注，从11月份或12月份开始，连用5个月。并建议重视手部消毒是预防RSV院内传播的最重要措施，及建议婴幼儿应避免暴露于被动吸烟。推荐母乳喂养以降低儿童下呼吸道疾病发生危险。

参考文献

[1]美国儿科学会：《毛细支气管炎治疗指南》2007-01-11.

[2]吴琅、吴良霞、王于才，等。小儿呼吸道感染病毒检测分析，临床医学儿科杂志，2005,23:626-628.

[3]田曼，赵德育，陈荣华．呼吸道合胞病毒与儿童哮喘．中华儿科杂志，2005，43(6)：425～428．

[4]LeggJp，HussainIR，WanrerJA，eta1．TypelandType2Cyto—tioninthenasalpassageofinfantswithrspiratorysyncytialvirllSbronchioliti[J]．AmJRespirCritMed，2003，168(6)：633～639．

[5]邹毅，徐军，钟南山．呼吸道合胞病毒对致敏小鼠辅助细胞相关因子表达的作用．中华结核和呼吸杂志，2002，25：470～473.

[6]刘志刚，毛细支气管炎与哮喘发病机制关系的研究进展，中国保健杂志，2009，18：702—703

[7]杨锡强，易著文等，6版，儿科学，人民卫生出版社，2006，308-309.

[8]MichaelE.Extrapulmonarymanifestationsofsevererespiratorysyncytialvirusinfection-asystematicCriticalCare,2006,10:R107-114.

[9]黄国英、周文浩等，儿科主治医生手册，2008,74-75.

[10]FentonC，ScottLI，P1oskerGL．Palivizumab：areviewofitsuseasprophylaxisforseriousrespiratorysyncytialvirusinfection[J]．PaediatrDrugs，2004，6(3)：177—197．

[11]KingVJ，ViswanathanM，BordleyWC，eta1．Pharmacologictreatmentofbronchiolitisininfantsandchildren：asystematicreview[J]．ArchPediatrAdolescMed，2004，158(2)：127—137．

[12]WillsonDF,HornSD,HendleyJO,etal.Effectofpracticevariationonresourceutilizationininfantsforvirallowerrespiratoryillness.Pediatrics.2001;108(4):851–855。

[13]BenturL，ShoseyovD，FeigenbaumD，et．DexamethasoneinhalationsinRSVbronchiolitis：adouble-blind．placebo—controlledstudy[J]．ActaPaediatr，2005，94(7)：866—871

[14]CadeA，BrownleeKG，ConwaySP，et以Randomizedplacebocontrolledtrialofnebulisedcorticosteroidsinacuterespiratorysyncytialviralbronchiolitis[J]．ArchDisChild，2000，82(2)：126-l30．

[15]13]BonvilleCA，RosenbergHF，DomaehowskeJB．Ribavirinandcysteinylleukotriene-1receptorblockadeastreatmentforseverebronehiolitis[J]．AntiviralRes，2006，69(2)：53—59．