干扰素治疗慢性乙肝实现血清HBsAg消失后的管理

干扰素治疗慢性乙肝实现血清HBsAg消失后的管理

吕其军刘丽娜周芳余永勤

胜利油田中心医院感染病科；山东东营257034

【摘要】目的：了解干扰素治疗慢性乙肝实现血清HBsAg消失后免疫控制的稳定性。方法：30例经干扰素治疗并出现血清HBsAg消失（或转换）的慢性乙肝中度患者，随访3年以上，观察血清HBsAg、HBVDNA及肝功稳定情况。结果：有5例出现HBsAg反跳，其中3例伴HBVDNA及ALT反弹，重复干扰素治疗1年实现HBsAg、HBeAg血清转换，其中1例停用干扰素不久出现抗核抗体及血清补体下降，蛋白尿，确诊为狼疮后激素治疗3月即呈现为HBsA、HBeAg、HBVDNA及ALT均上升，选择恩替卡韦维持治疗实现完全应答；2例未出现HBVDNA及ALT反跳的患者，在之前的干扰素治疗中未实现HBeAg消失但伴补体下降，选择替比夫定维持治疗，其中1例维持HBsAg阴性而HBeAg阳性，另1例则为HBsAg阳性、HBeAg阴性。结论：干扰素治疗慢性乙型肝炎实现血清HBsAg消失或转换后部分患者于1年内可能出现乙肝复发，需要继续加以管理。

关键词：病毒性肝炎，乙型；干扰素，乙肝表面抗原。

CHB的治疗目标非常明确，就是通过长期有效的抗病毒治疗减轻肝脏的炎症和纤维化，阻止或延缓疾病进展，避免肝硬化和失代偿性肝病，减少HCC的发生，延长生存期和提高生活质量。然而，对抗病毒药物治疗的终点即停药的标准一直没有达成统一[1]。CHB的抗病毒治疗终点一直是医生及患者共同关注的问题。2009年版《欧洲肝病学会慢性乙型肝炎病毒感染管理临床实践指南》对CHB的治疗终点做了细致的分类，其中实现血清HBsAg转换定义为“理想终点”，而2012年版欧洲指南在保留原有分类的基础上对此终点的定义有所调整[2]：即无论是HBeAg阳性还是HBeAg阴性的CHB，理想的终点是停药后持续的HBsAg消失乃至HBsAg血清学转换，这意味着肝脏炎症的彻底缓解和长期预后的改善。实现血清HBsAg消失或转换后能否真正成为“管理终点”，目前仙有文献报道。为此，我们对经干扰素治疗的CHB于2008年以来现HBsAg血清学转换的患者进行了为期3年多随访观察，结果报告如下。

一般资料：对我科经干扰素（安福隆或派罗欣）治疗并于2008年12月以来实现血清HBsAg消失的30例慢性乙型肝炎患者，其中男性19例，女性11例，年龄自5岁至46岁，均不合并有丙肝、艾滋病及脂肪肝、自身免疫肝病。诊断符合《中国慢性乙型肝炎防治指南》2010版[1]。

研究方法：所有住院或门诊治疗患者，经微粒子电化学发光法检测HBVM确定HBsAg<1.0IU/ml,每2-3月随访HBVM、HBVDNA定量(湖南圣湘生物公司，检测范围2x102IU/ml-2x109IU/ml)[3]及肝功(，随访至少3年，确立是否能够持久应答，即达到“理想终点”。

结果：30例经治疗实现血清HBsAg消失的慢性乙肝患者，干扰素治疗疗程自1年至3年不等，血清HBVDNA全部降至检测限以内。其中26例实现HBsAg血清转换，28例实现血清HBeAg转换。随访半年内有5例血清HBsAg定量升高，其中3例伴HBVDNA及ALT反弹，重复干扰素治疗1年实现HBsAg、HBeAg血清转换，其中1例停用干扰素不久出现抗核抗体及血清补体下降，蛋白尿，确诊为狼疮后激素治疗3月即呈现为HBsA、HBeAg、HBVDNA及ALT均上升，选择恩替卡韦维持治疗实现完全应答；2例未出现HBVDNA及ALT反跳的患者，在之前的干扰素治疗中未实现HBeAg消失但伴补体下降，选择替比夫定维持治疗，其中1例维持HBsAg阴性而HBeAg阳性，另1例则为HBsAg阳性、HBeAg阴性。。随访至3年后，原2例HBsAg消失（未转换）的患者仍然维持完全答状态，未再发现肝炎复发或乙肝病毒相关抗原滴度升高者，但所有患者抗体水平均不同程度下降。

三、结论：干扰素治疗慢性乙型肝炎实现血清HBsAg消失或转换后部分患者于1年内可能出现乙肝复发，需要继续加以管理；但复发患者再应用干扰素或核苷（酸）类似物治疗，效果满意。

四、讨论

1、慢性乙肝的管理是长期的过程，治疗终点是医患共同期盼的目标。2009年版《欧洲肝病学会慢性乙型肝炎病毒感染管理临床实践指南》[1]对CHB的治疗终点做了细致的分类，其中实现血清HBsAg转换定义为“理想终点”，2012EASL强调慢乙肝治疗应追求“停药后”持久应答，即理想终点和满意终点都应是在停药后获得的相应应答[2]。持久免疫控制是慢乙肝实现停药后持久应答的关键。本观察表明，并非实现了血清HBsAg消失或者转换就一定意味着实现了真正持久免疫控制，即真正的“理想”终点。尤其在停药1年左右是值得关注的“分水岭”，似乎1年后相对平稳。

2、持久免疫控制的临床表现：停药后持久的HBVDNA抑制，停药后持久的HBeAg血清学转换停药后持久的HBsAg定量低水平；2012年APASL慢乙肝治疗指南更新对免疫控制期给予明确定义[3]:定义为HBeAg阴性，HBsAg阳性，且ALT持续正常，HBVDNA<2000IU/mL.并指出指出：非活动性携带期通常提示长期临床结果较好；非活动性携带期的判断指标：联合HBsAg（<1000IU/mL）和HBVDNA(≤2000IU/mL)可判断非活动性携带者。本观察2例HBsAg消失尚未实现血清转换的慢性乙型肝炎患者观察3年维持持久应答。

3、应用干扰素实现HBsAg消失或转换可不伴HBeAg的转换，但其持久维持可能困难；即使实现HBeAg与HBsAg双转换，在应用激素等免疫抑制剂时仍然需要预防性使用核苷（酸）类药物抗HBV治疗，否则可以出现肝炎复发或恶化[3]。

满意的终点增加了HBeAg阴性的CHB停药后持续的病毒学和生化学应答，说明欧洲指南认可HBeAg阴性的CHB即便不能达到HBsAg的消失，部分患者停药后也是可以实现持久的生化学和病毒学应答的。治疗终点是实现抗乙肝病毒治疗最终目标的替代指标，不同终点是抗病毒治疗达到的不同阶段，医生需要掌握达到不同的治疗终点的患者状况，在临床诊疗工作中加以利用。

五、参考文献

[1]中华医学会肝脏病学分会，中华医学会感染病分会，慢性乙型肝炎防治指南，中华肝脏病杂志[J]，2011，1（19）,11-14.

[2]万谟彬窦晓光，2013版英国《儿童、青年和成人慢性乙型肝炎诊断和管理指南》解读[J]，中华肝脏病杂志，2014，8（22），561-564.

[3]沈弢，尤璐，邓中平等，新型国产乙型肝炎病毒核酸定量检测试剂的质量评价[J]。中华检验医学杂志，2013，3(36):280-285.