应用脑电超慢涨落图技术对帕金森病患者脑内神经递质变化的研究

应用脑电超慢涨落图技术对帕金森病患者脑内神经递质变化的研究

杜志刚1徐福生2秦振龙3吴海燕1孙代1崔贵香1褚

（1、首都医科大学附属北京地坛医院顺义院区综合内科北京顺义103300

（2、开滦总医院赵各庄医院手术室河北唐山063100

（3、北京中医药大学东方医院手术室北京丰台101200

【摘要】?目的探讨帕金森病(PD)患者脑内神经递质的变化。方法应用脑电超慢涨落图技术(ET)检测51～60岁、61～70岁PD患者52例未用药时或停药48h后的脑内神经递质水平，其中已服用多巴丝肼治疗的34例患者再次检测服药1.5h后的变化。结果与正常值比较，2个年龄组PD患者去甲肾上腺素(NE)及多巴胺(DA)明显降低(P＜0.05或P＜0.01)；5-羟色胺(5-HT)也有所降低，但无统计学意义(P＞0.05)；乙酰胆碱(Ach)增高，但仅61～70岁组有统计学意义(P＜0.05)。2个年龄组比较，DA在61～70岁组实测值更低(P＜0.05)。34例患者服用多巴丝肼后，NE、5-HT、DA较服药前明显升高(P＜0.15)。结论PD患者脑内神经递质DA、NE、5-HT等都有不同程度的减少。年龄增加是PD发病的危险因素，不同年龄段其脑内神经递质变化有所不同。ET可测量脑内神经递质的水平，为PD的早期诊断、临床治疗和疗效评价提供参考。

【关键词】?脑电超慢涨落图技术;帕金森病;神经递质

帕金森病(Parkinson'sdisease,PD)是一种以运动功能障碍为主要表现的中枢神经系统变性疾病。其原因不明，患病率日趋增高，已成为威胁中老年人身体健康的“慢性杀手”。其最显著的神经生化学特征是脑内多巴胺(DA)含量减少，但近年来的神经生化学研究发现该病累及多种神经递质的变化，包括乙酰胆碱(Ach)、去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、β-氨基丁酸(GABA)等［1］。脑电超慢涨落图技术(encephalofluctuographtechnology,ET)是近几年来我国首创的一种无创性的脑功能检测方法，其采用多重频谱分析与非线性处理方法从脑电信号中提取超慢涨落成分来反映脑内神经递质的活动［2,3］，而目前将其应用于PD研究的报道甚少。为此，我们拟通过ET观察和分析PD患者脑内神经递质的变化情况。

1?资料与方法

1.1?临床资料?2个年龄组PD患者52例均来自2007年9月—2008年2月本院门诊就诊者，51～60岁组26例，男17例，女9例，H-Y分级［4］(2.1±0.7)级，病程(6±4)年；61～70岁组26例，男15例，女11例，H-Y分级(2.2±0.4)级，病程(5±4)年。服多巴丝肼者34例，51～60岁组18例，男13例，女5例；61～70岁组16例，男11例，女5例。2个年龄组患者在性别、病情轻重程度和病程比较均无统计学意义(P＞0.05)。入选标准：(1)所有患者均符合英国PD协会脑库临床诊断标准［4］，经神经科专家确诊为PD；(2)首诊时未用药或者已用药但可按要求停用抗帕金森病药物＞48h者；(3)H-Y分级1～3级；(4)病程≤15年。排除药物性、血管性、脑炎后、外伤后等继发性帕金森病；帕金森叠加综合征；已经行外科手术治疗的患者。

1.2?检测方法?所有PD患者检测前洗净头皮及头发，于上午9～11时或下午15～17时进行检测，检测时保持清醒、坐位闭目、安静状态。已用抗帕金森病药物的患者在检测前48h停用药物。检测患者未用药时或者停药48h后的脑电超慢涨落图(EFG)，已服用多巴丝肼治疗的患者再次检测服药1.5h后的EFG。

采用北京同仁光电技术公司生产的ML2001型脑电超慢涨落分析仪。记录电极按国际10/20系统安置，选用FP1、FP2、F3、F4、C3、C4、P3、P4、O1、O2、F7、F8、T3、T4、T5、T6共16导联进行单极描记，双侧耳电极为参考电极。共记录18min的脑电信号，经模数转换后电脑自动存储并完成数据处理。其中：S1系反映γ-氨基丁酸(GABA)、S2系反映谷氨酸(Glu)、S3系反映乙酰胆碱受体(AchR)、S4系反映5-羟色胺(5-HT)、S5系反映乙酰胆碱(Ach)、S7系反映去甲肾上腺素(NE)、S11系反映多巴胺(DA)的活动［5］。上述7种神经递质各年龄段的正常参考值由仪器自动给出。

1.3?统计学方法?应用SPSS12.0统计软件。对正态分布的计量数据进行t检验，非正态分布或方差不齐数据用t’检验或秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2?结?果

2.1?未服药时或者停药48h后PD患者脑内7种神经递质的检测结果?与正常值比较，2个年龄组PD患者脑内神经递质NE及DA明显降低(P＜0.05和P＜0.01)，以DA下降最为显著；5-HT也有所降低，但无统计学意义(P＞0.05)；Ach升高，但仅61～70岁组差异有统计学意义(P＜0.05)；GABA、Glu变化不明显(P＞0.05)。2个年龄组实测值比较，DA在61～70岁组实测值低于51～60岁组(P＜0.05)，其余差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1?2个年龄组7种神经递质的实测值与正常参考值比较?(L/R)

注：51～60岁组与服药前比较，#P＜0.01，61～70岁组与服药前比较，*P＜0.01

3?讨?论

黑质神经元脱失引起的DA缺乏是帕金森病的主要病理生理基础，DA的减少程度与黑质致密区DA能神经元脱失的严重程度密切相关［6］，当基底节中DA含量减少到70%以上时，则开始出现临床症状［7］。Ransmayr等［8-9］则发现随着年龄增长，PD患者的临床症状逐步加重。本研究应用ET观察PD患者年龄与DA含量的相关性，结果发现2个年龄组的PD患者DA均较正常值显著降低，而61～70岁组DA含量较51～60岁组更低，说明高年龄段PD患者的神经元变性脱失更为严重。进一步提示年龄增加是PD发病的危险因素。

除DA外，PD患者脑中的其他神经递质如Ach、NE、5-HT、GABA等也受到影响［1］。PD患者纹状体及黑质致密区5-HT含量有不同程度降低，5-HT主要与行为、情绪、精神活动有关,目前较肯定的是伴有情感障碍的PD患者的5-HT含量明显降低［10］。NE在基底节中参与运动调节。PD患者纹状体区的NE含量轻至中度降低，其含量降低程度与伴有痴呆症有一定关联。PD患者黑质—纹状体中Ach绝对含量不变或轻度增加，但该系统的神经活动由于DA抑制作用的减弱而增强［4］。本结果与上述神经病理生理研究结果相符。PD患者可能存在NE、5-HT的减少，这为解释PD患者易并发抑郁、痴呆等精神情志疾病提供了神经生化学基础。GABA、Glu的含量变化尚无定论。但在PD中，由于DA的激活作用减弱，GABA能神经的抑制作用也降低，谷氨酸能神经在丘脑底核的兴奋性增加，这是PD患者出现强直和姿势障碍的病理生理基础之一［4］。

左旋多巴制剂是帕金森病治疗药物的“金标准”。本研究显示PD患者服多巴丝肼后，NE、5-HT、DA较服药前明显升高。Ach虽无明显变化，但由于DA升高，二者之间的平衡失调得到了一定的纠正，这一结果证实了左旋多巴替代疗法的有效性。2年龄组患者服药前后比较发现：服药后2个年龄组患者的DA水平均显著升高，而5-HT和NE水平在2组的变化不同，61～70岁组服多巴丝肼后5-HT和NE改变不明显。5-HT和NE是与抑郁和痴呆关系最为密切的2种神经递质。Choi等［11］研究发现左旋多巴并不改善患者的抑郁，两者之间无相关性。Mayeux等［12］发现PD患者随着年龄的增加痴呆的发生率也增加。我们考虑高年龄段服多巴丝肼后5-HT和NE改变不明显，可能与年龄高的患者易发生情感障碍和老年痴呆有关。

以往学者对神经递质变化的研究大多数来自疾病晚期的尸体解剖。有关PD早中期神经递质变化的研究资料较少。近年来王丽敏等［13］利用高效液相色谱仪—电化学检测法对PD患者的脑脊液、血液、尿液等检测发现，DA、5-HT及其代谢产物有不同程度减少，认为这些可能成为PD的敏感性生化指标，为PD的诊断和鉴别诊断提供参考［6］。还有研究利用正电子放射断层扫描(PET)的神经递质功能显像发现PD患者纹状体区18F-多巴放射性积聚明显降低［14］。由于脑脊液、血液、尿液检查有创也较复杂，PET检查有放射性且价格昂贵，患者不易接受。本研究所采用的ET检查无创、经济、方便，可为早中期PD的诊断提供参考，监测服药前后脑内DA及其他神经递质水平，对PD的诊断和疗效判定有一定的使用价值。但此检查是通过脑电波α进行优势频率扫描，分析得到的超慢频率中隐藏着与神经化学物质振荡相一致的信息，来反映脑内神经递质的变化［15］。其测定值并非直接精确地反映脑内神经递质的含量，而存在可能的测量误差，因此，在临床使用中要充分结合患者的病情、病程和症状等。

综上所述，PD的发病不仅仅是脑内DA的减少，而Ach、NE、5-HT等都可能共同参与发病。PD患者易并发抑郁、痴呆等精神情志疾病，服用多巴丝肼后，PD患者脑内NE、5HT、DA明显升高，均提示PD患者可能有NE、5-HT等神经递质的减少。不同年龄段其脑内神经递质变化有所不同，提示年龄增加是PD发病的危险因素。ET可测量脑内神经递质的水平，为PD的早期诊断、临床治疗和疗效评价提供了参考。

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