原发性血小板增多症转化为MDS-RAEB-1伴骨髓纤维化1例报告及文献复习

原发性血小板增多症转化为MDS-RAEB-1伴骨髓纤维化1例报告及文献复习

姚达娜黄顺桦俞亚琴

(广东省东莞康华医院血液科邮编523080)

【摘要】目的:探讨原发性血小板增多症转化为骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴原始细胞增多1型（MDS-RAEB-1）伴骨髓纤维化的临床特点及治疗方案选择，为其诊断及治疗提供依据。方法：回顾性分析1例原发性血小板增多症转化为MDS-RAEB-1伴骨髓纤维化患者的临床资料，并结合相关文献复习。结果：经长期羟基脲治疗的原发性血小板增多症转化为MDS-RAEB-1伴骨髓纤维化患者出现全血细胞减少，骨髓增生减低，骨髓幼稚细胞占2%，JAK2-V617F突变阴性；流式细胞学可见7.2%的髓系原始细胞。骨髓活检：原始细胞增多，可见较广泛纤维化。半月后骨髓原始细胞上升至7%。给予小剂量地西他滨+阿糖胞苷+沙利度胺去甲基化、抑制增殖分化后患者骨髓增生减低改善、原始细胞未见，巨核细增生异常，再次进入血小板增多阶段。因患者放弃原发病治疗，半年后患者病情再次进入MDS-RAEB-1阶段，1月之后死亡。结论：原发性血小板增多症转化为MDS-RAEB-1伴骨髓纤维化的病例少见，其发生可能与长期使用羟基脲、JAK2-V617F突变阴性有关，该病骨髓形态、流式、病理学检查等具有特异性，地西他滨去甲基化联合以阿糖胞苷为基础的小剂量化疗对该类病例治疗疗效可靠。

【关键词】原发性血小板增多症；MDS；诊断；治疗

原发性血小板增多症（ET））是巨核细胞克隆性异常增生引起的慢性骨髓增性疾病（MPD）。病程较长，隐匿性强，可伴脾肿大，多因其他病症发现并确诊，该病可与其他类型MPD相互转化。治疗可选用骨髓抑制性药物羟基脲，研究[1]显示，这类治疗可导致染色体上的基因发生改变、促使其经MDS转化为急性白血病（AL）。本文对1例原发性血小板增多症转化为MDS-RAEB-1伴骨髓纤维化患者的临床过程结合文献复习，旨在为其诊断及治疗提供依据，现报道如下。

1病例介绍

78岁男性患者，1993年因体检发现血小板增多至广州某医院就诊，查血小板1000×109/L左右，白细胞及血红蛋白正常，骨髓有核细胞增生活跃，粒红两系基本正常，巨核细胞增生活跃，血小板成堆可见；排除肿瘤和感染等疾病，诊断为原发性血小板增多症，此后一直服用羟基脲至2015-3-19，期间曾短期用干扰素治疗，血小板达到正常水平。2015-3-19因乏力、纳差检查发现中度贫血、白细胞及血小板正常而停用羟基脲，予中药治疗后症状加重。2015-4-22血象白细胞1.1×109/L，中性粒细胞0.54×109/L，血红蛋白59g/L，血小板36g/L。骨髓增生减低，原始粒细胞占2%。JAK2-V617F基因突变阴性，CALR基因突变阴性，流式细胞术免疫分型可见7.2%的髓系原始细胞。骨髓活检：原始细胞增多，可见较广泛纤维化。对症治疗1月后复查骨髓增生低下，原始细胞占7%。因发热、肺部真菌合并细菌感染入住我科；入院时重度贫血貌，脾脏左肋下2厘米，肝脏及淋巴结不大。血白细胞2.5×109/L，中性粒细胞1.48×109/L，血红蛋白63g/L，血小板40g/L。结合患者病史及外院检查结果，诊断MDS-RAEB-1伴骨髓纤维化。给予沙利度胺150mg/d口服，地西他滨10mg/m2连用5天，阿糖胞苷30mg/d连用10天。1月后复查骨髓增生稍减低，未见原始细胞，巨核细胞增生活跃。JAK2-V617、CALR基因阴性，骨髓活检显示粒红系以中晚幼阶段细胞为主，巨核细胞增生，形态多样，间质纤维增生，网银染色阳性。于7-15开始第2疗程治疗，剂量增加至地西他滨15mg/m2d1-3，阿糖胞苷25mgd4-9，沙利度胺不变。化疗后患者血象改善，白细胞3.0×109/L左右，血红蛋白80g/L左右，血小板逐渐升高至1220×109/L。患者出现气促、水肿，予羟基脲降血小板、阿司匹林抗血小板聚集及对症治疗后症状缓解。因经济原因未继续地西他滨治疗，遂予羟基脲及阿司匹林治疗，监测血常规：白细胞1.47-5.92×109/L，血红蛋白84-113g/L，血小板388-766×109/L。2016年初患者自行停用所有药物，病情加重，三系逐渐下降；2016-1-12复查骨髓增生明显减低II，原始+幼稚细胞占5.5%，粒红两系可见病态改变；血片见9%原幼稚细胞。予沙利度胺100mg/d联合三氧化二砷10mg治疗14天，症状好转，但三系减低继续加重，2月中旬白细胞0.86×109/L，中性粒细胞0.31×109/L，血红蛋白60g/L，血小板69×109/L。血片见8%原始细胞。家属放弃治疗，患者于半月后死亡。

2.讨论

ET是一种主要累及骨髓巨核细胞系的克隆性骨髓增值性疾病。1934年首次提出ET这一独特的临床综合征，以后归类为MPD，2008年被WHO归类于慢性髓系肿瘤。其发病较隐匿，进展缓慢，临床表现不一，半数以上无症状，多数在体检或其他疾病如心梗、脑梗时查血偶然发现血小板升高。初诊时约有半数患者可有轻中度脾肿大，15%~20%肝肿大。主要症状为血栓和出血；其发病年龄多在50~60岁。目前未发现特异性细胞遗传学和分子遗传学异常标记。ET是一种惰性疾病，中位生存期10-15年，常因血栓并发症死亡，最终经MDS发展为急性白血病。本例患者诊断ET并转化为MDS-RAEB-1证据确切，总病程22年余。

ET常用治疗药物有抗血小板功能药：阿司匹林、潘生丁；降细胞治疗一线药物如羟基脲、ａ-干扰素[2]。羟基脲有诱变、致畸胎、致癌的可能，慎用于小于40岁患者；这类患者治疗首选干扰素。降细胞治疗二线药物：阿那格雷可抑制血小板聚集，抑制巨核细胞的成熟，减少血小板生成，国外用于ET效果良好，有效率在80%~90%之间，但不良反应较多，多与血管扩张作用有关。ET预后良好，本例患者经长期羟基脲联合短期干扰素治疗，生存22年余，生存期间无明显不适症状，生活质量可。证实对于50岁左右的患者可选择该方案治疗。

相关资料[3]显示MPD中的三种亚型真性红细胞增多症（PV）、ET、MF的发生率与患者的JAK2-V617F基因突变有关系，但三种亚型间的转化和该基因突变无相关性。查阅国内资料显示，ET转化为急性白血病的病例时有报道[4,5,1]，但转化为MDS伴骨髓纤维化的病例少见。有资料显示[1]部分ET患者转化为CML或急性白血病时JAK2-V617F检测多为阴性，约有不到5%的ET可转化为急性白血病或MDS，且这种变化可能与患者以前使用的细胞毒性药物治疗有关。Rossi等[6]观察了10例ET转化为AML后患者JAK2-V617F突变情况，认为JAK2-V617F突变在ET向AML的转化过程中不起本质性作用。Campbell等[7]观察2例ET转化为AML患者后认为大多数AML细胞来自于JAK2-V617F突变阴性细胞。本例患者发病时因客观原因未检测JAK2-V617F突变情况，但其转化为MDS-RAEB时JAK2-V617F突变阴性，且病程很快进展，不排除已转化为AML的可能。其疾病转化是否和JAK2-V617F突变有关尚不得而知。因ET转化为MDS-RAEB和AML的病例少见，以上结论尚需更多研究证实。

一项针对604例原发性血小板增多症患者的研究显示[8]：低危ET患者进展为骨髓纤维化4%、急性白血病0.7%、其他恶性血液病0.3%，进一步证实ET转化为MDS伴MF的患者极少见。一般认为[1]，烷化剂羟基脲可加速本病向白血病转化，原因是这些药物颗粒导致染色体细胞遗传学改变：如17号染色体短臂缺失常发生于羟基脲治疗的病人，从而更易导致白血病的发生。本例患者服用羟基脲21年后发展为MDS-RAEB-1伴骨髓纤维化，经积极治疗后血象及骨髓象均改善，再次从MDS-RAEB-1转化成ET，因放弃治疗，半年后再次发展至MDS，疾病终末期患者外周血原始幼稚细胞比例明显增高，不能排除患者已转化成急性白血病的可能性。

MDS伴MF是原发性血小板增多症的少见继发病，本例患者转化为MDS-RAEB-1伴MF时表现为重度贫血、皮肤出血、感染，全血细胞明显减少，骨髓增生低下，提示临床症状无特异性。骨髓原始细胞占7%，JAK2-V617F突变基因阴性，流式细胞学可见7.2%的髓系原始细胞；骨髓检查有特异性。如果不及早诊断治疗，病情将快速进展，导致患者重症感染或颅内出血的发生率较高，诱导化疗耐受性差，患者死亡率较高，因此，及早诊断并给予治疗有助于改善患者预后。

MDS是一组恶性克隆性造血干细胞疾病，多数患者化疗疗效差、复发率高。现认为DNA异常甲基化使抑癌基因表达受抑是MDS发病原因之一，地西他滨是一种特异的DNA甲基化转移酶抑制剂，可逆转DNA的甲基化过程，激活沉默失活的抑癌基因。Lubbert等[9]研究证实高浓度时具有细胞毒作用，低浓度时具有去甲基化作用。应用小剂量地西他滨治疗老年高危MDS患者有效。目前，临床上对于MDS-RAEB患者治疗主要为地西他滨单药及联合半量HAG、半程或全程CAG方案化疗、沙利度胺、三氧化二砷等治疗，疗效确切[9,10,11,12]。本研究中患者给予小剂量地西他滨+阿糖胞苷+沙利度胺方案进行治疗，第1疗程治疗结束后血象改善，骨髓原始细胞未见；化疗2疗程患者均未出现严重并发症，治疗后从MDS-RAEB-1转回至ET阶段，脱离输血，病情稳定持续半年，改善患者生存质量，延长了生存时间，提示该治疗方案可靠，与文献报道一致[9,10,13]。

综上所述，ET转化为MDS-RAEB-1伴骨髓纤维化发生率低，国内相关资料少，其发生可能与长期使用羟基脲有关，亦可能与疾病自然转归有关；该病血象、骨髓形态、流式、病理学检查等具有特异性；小剂量地西他滨去甲基化联合以阿糖胞苷为基础的小剂量化疗对该类病例治疗疗效可靠。

参考文献

[1]宋军，胡蕊，李刚，等.原发性血小板增多症转化为急性髓系白血病临床分析[J].河北医药，2013,35（24）：3761-3762

[2]中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤组.原发性血小板增多症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）[J].中华血液学杂志2016年10月第37卷第10期：833-836

[3]高晓冬，张志南，宋燕，等.JAK2V617F基因突变与骨髓增值性肿瘤类型及疾病转化的相关性分析[J].哈尔滨医科大学学报，2015,49（3）：236-238

[4]王一，左安兰，刘英慧，等.356例骨髓增值性疾病的相互转化及其并发症[J].中华血液学杂志，2002,23（6）：314-316