慢性阻塞性肺疾病急性加重的药物治疗进展

慢性阻塞性肺疾病急性加重的药物治疗进展

李鸿宇

李鸿宇（广西北海市福成镇中心卫生院内科广西北海536015）

【摘要】慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease,COPD）是以不完全可逆的气流受限为其特点，是一种严重影响人类生活质量的疾病。反复和频繁发作的慢性阻塞性肺疾病急性加重（acuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease,AECOPD）可使患者肺功能进一步恶化，预后不良，药物预防和治疗AECOPD是改善COPD预后的有效手段之一。目前，临床上对AECOPD的药物治疗缺少规范，本文就对年来有关AECOPD的药物治疗进展等方面作一综述。

1、AECOPD的定义及严重度评估

Anthonisen[1]于1987年首次对AECOPD进行了定义，有呼吸困难、痰量增多、咳脓性痰其中症状之一，并伴有以下一项以上的次要症状：在过去的5天内出现上呼吸道感染、胸闷、流涕、无原因发热、喘息加重、呼吸次数和心率比平时增加20%以上。2004年国际会议提出新的AECOPD诊断和治疗标准，即：COPD患者原有症状持续超过日常稳定状态，需对原治疗方案进行调整。2006年9月COPD全球倡议(GOLD)将AECOPD定义为：COPD患者自然病程中发生的一种事件，其特征为患者原有呼吸困难、咳嗽和（或）咳痰症状超出日常的变化范围，呈急性起病并需改变原来的规则用药治疗。我国2007年修订的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中AECOPD定义为：出现超越日常状况的持续恶化，并需要改变COPD的常规用药。

COPD患者短期内持续出现咳嗽、咳痰、气促加重，痰量增多且呈脓性或黏脓性，可伴发热等是症状明显加重的表现[2]，AECOPD严重度的评估除根据患者外部症状和体征外，还需要动脉血气及其他实验室指标等综合评定。2004年美国胸科学会与欧洲呼吸学会共识的Ⅰ～Ⅲ级严重度评估分别为：Ⅰ级（轻中度），可在家治疗；Ⅱ级（中重度），需住院治疗；Ⅲ级（重度），出现急性呼吸衰竭，需入住重症监护病房。2007年ATS欧美专家达成的新的共识，认为AECOPD的严重度分级为：轻度，呼吸症状加重，患者可以通过增加药物来控制；中度，需要全身激素和（或）抗生素治疗；重度，急性加重，需住院或急诊治疗。

2、AECOPD的药物治疗

2.1抗生素治疗

细菌感染是COPD急性加重最常见的原因，AECOPD患者痰细菌培养的阳性率约为40%～50%；有研究[3]显示，AECOPD患者最常分离到的病原体是肺炎链球菌、流感和副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌。抗生素治疗可明显缩短急性发作病程，对于高危个体在高危状态的预防性抗生素治疗应纳入到标准治疗策略[4]。长期使用抗生素易使细菌产生耐药性，肺炎链球菌对青霉素有相对耐药性，有时提高青霉素剂量可达到治疗效果；对大多数中等耐药肺炎链球菌，第二、三代头饱菌素以及高剂量阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸等有效。高耐药菌株可选择对革兰阳性菌活性高的“呼吸”哇诺酮类（如莫西沙星、左氧氟沙星等）或其他抗菌药物。含酶抑制剂复方制剂、第四代头抱菌素、碳青霉烯类联合氨基糖普类或哇诺酮类是常规推荐的治疗方案[5]。此外，非典型致病菌也是导致COPD病情加重及死亡的重要原因[6]，大环内酯类抗生素可以作为生物调节剂缓解COPD的症状及改善FEV1，并有潜在的抗炎作用。Dimopoulos[7]等将治疗AECOPD的一线抗菌药物与二线抗菌药物的研究文献做了对照分析。一线药物包括阿莫西林、匹氨西林、氨节西林、复方磺胺、多西环素；二线药物包括阿莫西林/克拉维酸、第二、三代头抱菌素、大环内酯类和氟喳诺酮类。结果显示，二线药物在临床疗效评估中优于一线药物，在微生物评价和药物不良反应方面二线药物与一线药物无明显差异。

在抗生素疗程上，Moussaoui[8]等将抗生素治疗AECOPD的21项研究文献进行荟萃分析显示，对轻中度AECOPD，短程（≤5天）抗生素治疗与传统的抗生素治疗（>5天）同等有效，对重度AECOPD以及多耐药细菌感染治疗时疗程可适当增加至7-14天。

2.2糖皮质激素治疗

全身短期使用糖皮质激素是治疗中重度AECOPD的标准措施之一，其疗效已得到临床肯定，应用糖皮质激素能有效改善肺功能、缩短恢复时间、减少复发、提高生活质量。Maltais等[9]对ICS（布地奈德雾化液2mg/6h），口服泼尼松（30mg/12h）和安慰剂治疗AECOPD的疗效进行了对比，发现最初3天使用ICS、口服泼尼松的两组第一秒用力呼气量(FEV1)改善明显高于安慰剂组，糖皮质激素治疗的两组间FEVI改善无差异，且使用糖皮质激素治疗的两组动脉SaO2下降明显，其他临床结果相同。Basvigit[10]研究认为，应用吸入激素治疗加支气管扩张剂治疗对COPD患者产生抗炎作用。Moller-Larsson[11]指出吸入激素及长效β2受体激动药物联合应用是一种安全、方便、有效的COPD治疗措施。

糖皮质激素强大的抗炎作用是治疗COPD的理论基础，但目前对应用糖皮质激素治疗的最佳剂量和疗程没有明确确定。美国胸科协会/欧洲呼吸病学会（ATS/ERS）建议口服糖皮质激素（泼尼松）30～40mg/日，无效后改为静脉应用，使用10～14天[12]。COPD全球创议（GOLD）推荐的剂量是40mg/日，疗程10天。我国新版COPD诊治指南指出，AECOPD患者在应用支气管扩张剂基础上，口服或静脉滴注糖皮质激素，建议口服泼尼松30～40mg/日，连续7～10天后逐渐减量停药。全身使用激素治疗需考虑药物的不良反应，如血糖升高、血压升高及应激性溃疡等[13-15]，病情缓解需及时停药。

2.3支气管舒张剂治疗

支气管舒张剂可控制COPD症状，能舒张支气管平滑肌、减轻呼吸肌疲劳、改善气道阻塞、提高粘膜清除能力，但不能逆转肺功能降低。此类药物包括β2受体激动剂（短效的沙丁胺醇、特步他林和长效的福莫特罗等）、抗胆碱药物（短效的滨化异丙托品、氧化澳钱和长效的塞托溴铵等）及茶碱类药物等。有研究建议，在COPD稳定期的治疗中，使用一种或多种长效支气管舒张剂[16-17]，而AECOPD治疗中则主张吸入抗胆碱能药物和短效的β2受体激动剂；短效β2受体激动剂起效快，持续作用时间4～6h，常用于按需吸入；长效β2受体激动剂能达到12h以上的持续作用时间，用于规律性用药；长效抗胆碱药物塞托溴铵有24h以上的持续作用时间，每日仅需一次用药[18]。有研究显示，治疗AECOPD的首选支气管扩张剂为抗胆碱药物与β2受体激动剂，两者联合应用更有效，并降低副作用[19]。当使用短效支气管舒张剂治疗不理想时，可选用茶碱类药物，但使用时应注意其不良反应。

经上述药物治疗无好转，病性进一步加重或病情危重，出现威胁生命的低氧血症，如PaO2<40mmHg或PaO2/吸入氧浓度（FiO2）<200mmHg，则需要考虑有创通气治疗。

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