提高难溶性药物生物利用度研究

提高难溶性药物生物利用度研究

吴海英邓金明余霜徐智雷徐金金张雨晴

（浙江爱生药业有限公司浙江杭州310018）

【摘要】溶解度差已成为难溶性药物开发成功的难题，提高难溶性药物的的溶出度进而提高生物利用度一直是药物制剂研发的重点之一。本文概述了影响难溶性药物口服吸收的因素以及提高难溶性药物生物利用度的常见方法。

【关键词】提高；难溶性药物；方法

【中图分类号】R944【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2018）01-0382-02

目前由高通量药物筛选而得的活性物质约有40%是水难溶性的，如何增强水难溶性药物的溶解度具有十分重要的研究价值和现实意义，是医药化学亟待攻克的难题。药物经口服给药，通过吸收、分布、代谢和排泄等过程，其中药物的吸收的吸收程度和速度受到多方面因素影响，尤其是其溶解度。难溶性药物因溶解度低，吸收不完全，严重影响药物的临床疗效。下面我们对影响难溶性药物口服吸收的因素以及如何提高难溶性药物生物利用度的方法进行评述。

1.影响难溶性药物口服吸收的因素

药物分子溶出进入胃肠液是吸收的前提条件，因此溶出过程是影响口服药物吸收的速率和程度的关键因素。这意味着难溶性药物在胃肠液中的溶出，已成为固体口服制剂开发和优化方面越来越重要的考虑因素，影响药物胃肠道吸收的因素一般可分为三类。

1.1药物的理化性质

大多数药物自胃肠道的吸收机制属于被动扩散机制，吸收效率由药物分子大小、溶出度和溶解度、pka电荷性质、油/水分配系数等因素决定。化合物只有被溶解，才能透过胃肠道的吸收膜，所以溶解度一直被认为是吸收过程中的一个限制因素，化合物亲脂性过高是导致溶解度差的一个常见原因，因此在原化合结构中引入电离中心可以改善化合物的水溶性；分子大小是影响难溶性药物的另一限制条件，一般药物分子越小，药物分散度高，则难溶性药物的溶出加快。此外，药物的解离度、两亲性也均会影响药物的吸收速率。

1.2剂型因素

药物剂型对口服药物的吸收也有很大影响。不同的口服制剂的吸收程度和速度均有很大差别，如水溶液吸收迅速，较一般口服固体制剂吸收快，混悬剂或油脂剂由于在注射部位的滞留而吸收慢，作用时间久。

1.3生理因素

口服给药时，胃肠道运动的快慢、胃肠液的PH值以及肠内容物的多少等均可影响药物的吸收。

影响药物口服吸收的因素复杂，因此，要提高难溶性口服药物的生物利用度，必须根据药物的特点和影响其吸收的因素采取不同的方法。

2.提高难溶性药物生物利用度的方法

难溶性药物可以通过使用增加溶出速度和/或药物溶解度的方法提高生物利用度。从选择一个合适的固态形式或盐，到使用技术上更先进的制剂，许多药效好但是难吸收药物均可以采用这些方法保留下来。

2.1物质状态

2.1.1合成水溶性前体药物通过成酯、成盐、或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物，可增加难溶性药物的水溶性。药物与无机酸成盐是提高生物利用度的重要手段。水溶性差的药物成盐后可改善水中溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度。蔡国强等[1]通过采用氢氧化钠与替米沙坦成盐。从实验中看出，替米沙坦成盐反应越充分，溶出度越好，成盐工艺提高了疏水性药物—替米沙坦的溶出度，进而改善生物利用度。但是该技术也存在缺点，中性化合物及部分弱酸或弱碱药物不易成盐，而且形成的可溶性盐在胃肠道中可能被还原成酸或碱，从而导致聚集沉淀。

2.1.2粉碎或微粉化根据Noyes-Whitney公式，药物的粒子减小可以提高水难溶性药物的溶解度和生物利用度，传统方法常采用微粉化来减小粒子的大小、增加药物与溶出介质接粗的表面积从而提高药物的生物利用度。非诺贝特是高亲脂性药物，用于调节血脂。其普通固体制剂因溶出度低而影响生物利用度。施洁明等[2]研究微粉化工艺对非诺贝特溶出度的影响，证明微粉化能提高非诺贝特的溶出度。但是从药物吸收途径来看，主药还是以固体粉末的形式溶解在胃肠溶液中，通过小肠壁吸收进入血液，对于难溶性脂溶性药物，这依旧很大的限制了药物的生物利用度。

2.1.3晶型、无定形现有的原料药半数以上都存在着多晶型。药物的结晶状态影响药物溶解度，从而影响药物的生物利用度。一般选择药物多晶型中的亚稳定（溶解度更大），或无定型。侯秀清等[3]分别采用冷却析晶法、热溶液冷却法和溶媒析晶法，制备了布洛芬的3种晶型。结果表明，布洛芬的3种晶型的溶解度不同，并影响其生物活性。

2.2固体的制剂方法

2.2.1固态溶液/共溶混合物固体分散技术系将药物以分子、胶态或微晶高度分散在适宜的载体材料中，将水难溶性药物分散于高度水溶性的载体中，有助于提高溶出速率及生物利用度。实际应用中，我们常会将微粉化合固体分散技术相结合，可以更好的提高生物利用度。李模勇等[4]分别对吡罗昔康进行微粉化处理或者以共聚维酮为载体制备成固体分散体，固体分散体可以显著提高吡罗昔康在比格犬体内的生物利用度。

2.2.2润湿剂表面活性剂分子结构中的两亲分子吸附于固体表面，形成定向排列的吸附层，降低界面自由能，从而有效改变固体表面的润湿性质。一些疏水性强的药物，服用后不被体液润湿，往往很难崩解从而影响其溶出，在片剂中加入润湿剂如硬脂酸镁、吐温，在混悬剂加入泊洛沙姆等均可改善难溶性药物的溶出。如氯霉素棕榈酸酯难溶于水，在制片时加入表面活性剂可使体液润湿，促使崩解[5]。加入润湿剂为提高疏水性药物溶出度的常用方法，并贯穿于固体分散片、聚合胶束、微乳化等多种工艺中。

2.2.3环糊精包合物环糊精（CD）的内腔具有强烈的疏水性，因此可以利用其疏水空腔包合客体分子（被包合物质），形成包合物。将水难溶性药物与β-环糊精形成包合物，可使药物的溶解度显著增加。肖莉等[6]研究了水飞蓟素羟丙基-β-CD包合物在大鼠体内的生物利用度。水飞蓟素具有利胆保肝功效，但因其难溶于水，口服吸收差、生物利用度低。实验采用羟丙基-β-CD包合水飞蓟素，使其包合物溶解度增加了27倍，体外溶出增加了一倍。但是该技术往往存在包封率低及不够稳定的缺点。

2.2.4液体系统提高水难溶性药物生物利用度的最直接的办法是将药物制成一种液体，采用难溶性药物、油相、乳化剂等，经搅拌乳化形成液体制剂。该技术通过筛选合理配比将难溶性药物溶于溶媒中，并加入一定量的增溶剂，得到一种类似分子态形式的稳定的液体给药体系，改变药物主要以固体粉末形式存在，溶出度和吸收效果差的特点。高雪峰等[7]以非诺贝特为主药，以油、乳化剂及助乳化剂等为辅料形成热力学稳定的自乳化药物传递系统，在胃肠道的运动下，该制剂与胃肠液接触形成微小的乳滴，从而被胃肠道经过多种方式吸收。体内药物动力学研究结果表明，非诺贝特自乳化胶囊对市售胶囊的相对生物利用度为138.61，自乳化系统在提高生物利用度、减少用药剂量方面存在优势。

2.2.5纳米粒纳米粒具有比表面积大，易通过生物膜而被吸收等特点。纳米技术运用于提高难溶性药物的生物利用度具有极大的应用前景，如纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米胶束等。翁腾飞等[8]采用沉淀法结合高压匀质法制备非诺贝特纳米混悬液，beagle犬口服非诺贝特纳米混悬液后，Cmax和AUC0-t分别是参比制剂的8倍和6倍，相对生物利用度为598%。纳米混悬液主要通过药物溶出而增加生物利用度。另外由于纳米粒表面积大，对胃肠道有一定黏附作用，能在黏附点释放药物，促进药物吸收。

3.结语

为提高难溶性药物的生物利用度，我们还会将多种方法联合使用，如微粉化技术结合环糊精包合技术和固体分散技术，显著提高水难溶性药物尼莫地平的生物利用度。水飞蓟素可通过纳米混悬液、β-CD包合物、自乳化传递系统、固体分散体和微粉化技术、形成胶束等多种方式促进吸收、提高其生物利用度等。因此在提高难溶性药物的生物利用度研究中，我们需要结合药物本身的结构特点、理化性质、剂量，制剂技术特点等因素进行综合考虑。

【参考文献】

[1]蔡国强，谢春苗,吴岗等.替米沙坦片的制剂工艺研究[J].中国医药指南,2013:11(25):73.

[2]施洁明,何仲贵，孙淑英等.非诺贝特体外溶出度考察及其微粉化制剂的研究[J].沈阳药科大学学报，2003：20(5):358-363.

[3]侯秀清，戚雪勇，王立军等.布洛芬3种晶型的制备及其溶解度测定[J].江苏药学与临床研究,2003:11(6):62-63.

[4]李模勇，杨澄，彭强等.微粉化和固体分散体技术对吡罗昔康在Beagle犬体内口服生物利用度的影响[J].中国医药工业杂志，2015:46(1):32-34

[5]汤光.药学通报,1980；15（2）:29.

[6]肖莉,翟所迪,赵荣生等.水飞蓟素羟丙基-β-环糊精包合物在大鼠体内的生物利用度[J].中国医院药学杂志,2006:26(2):140-142.

[7]高雪峰.非诺贝特自乳化的研究[D].沈阳药科大学,2007.

[8]翁腾飞,戚建平,卢懿等.非诺贝特纳米悬液的制备及在Beagle犬体内的生物利用度[J].中国医药工业杂志,2014：45(3):234-239.