针对转化生长因子-β的抗肺纤维化药物研究现状

针对转化生长因子-β的抗肺纤维化药物研究现状

卢国勋季雨戴岳

卢国勋季雨戴岳（通讯作者）

（中国药科大学江苏南京210009）

【摘要】肺纤维化是一种严重危害人类健康和生存的疾病，其发病机理尚未完全阐明，特异性治疗药物十分匮乏。转化生长因子（TGF）-β在肺纤维化的发生发展中发挥重要作用，针对TGF-β的药物具有广阔的前景，本文对这一领域的研究现状进行综述。

【关键词】肺纤维化转化生长因子-β抑制剂

【中图分类号】R94【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）17-0059-02

肺纤维化（pulmonaryfibrosis,PF）是一种以弥漫性间质炎症、过度的胞外基质（ECM）沉积和呼吸功能障碍为特征的肺间质疾病，是多种肺疾病的共同转归。PF患者预后极差，一旦确诊为肺纤维化，仅有3～5年存活时间。PF的发病机制较为复杂，多种细胞因子参与其中，尤以转化生长因子-β（TGF-β）与其发生发展关系最为密切。本文综述TGF-β针对性治疗药物的研究现状，为相关药物研究与开发提供参考。

1.TGF-β抑制剂

核心蛋白聚糖含有一个核心蛋白和一个单链氨基多糖，是一个内源性的TGF-β抑制蛋白，可以与TGF-β结合下调其各种生物活性。文献报道[1]，气管滴注核心蛋白聚糖，可有效防治博莱霉素诱导的仓鼠PF；用携带核心蛋白聚糖基因的腺病毒载体进行鼻内注射，显著抑制博莱霉素诱导的小鼠PF；之后的一项研究[2]发现，气管内滴注核心蛋白聚糖腺病毒载体可以减少博莱霉素诱导的胸膜下纤维增生，而静脉注射该载体只能观察到肝脏内核心蛋白聚糖表达增加，肺中却没有变化，因而不能改善PF。

此外，有人研究了TGF-β抑制肽P17对IMR-90肺成纤维细胞向肌成纤维细胞转化的抑制作用，并在博莱霉素诱导的小鼠PF模型中发现，P17对已经形成的PF依然具有显著的改善作用[3]。

2.TGF-βI型受体（TβRI）抑制剂

TβRI的小分子抑制剂是目前的一个研究热点。在TGF-β1转基因高表达所致PF模型中，给予动物口服SD-208，无论在造模之初给药还是延迟给药都可以减弱PF的发生[4]；SB-525334口服给药可通过减弱R-Smads的活化、阻止Smad2/3转核以及下游基因表达、减少成纤维细胞增殖等机制，改善博莱霉素诱导的小鼠PF[5]；在辐射诱导的大鼠肺损伤模型中，口服给予SM16，可明显减弱纤维化和炎症程度[6]；在脂多糖诱导的小鼠肺损伤模型中，炎症反应早期（造模后前3天）腹腔注射SB431542会加重之后的PF，而在炎症高峰之后（造模后4-6天）给药则可减弱PF[7]。

3.可溶性TGF-βII型受体（TβRII）

可溶性受体往往来源于膜受体脱落或因受体RNA的不同剪接而生成，存在于体液中，与膜受体竞争结合相应的配体，但由于缺少跨膜区和胞质区而不产生信号转导，可成为其配体的有效抑制剂。在对仓鼠气管滴注博莱霉素造模后，用重组的TGF-β可溶性受体进行气管滴注治疗，发现其能够阻止PF的进程；采用电穿法在小鼠骨骼肌中转染可溶性TβRII基因，使之分泌可溶性TGF-βII型受体蛋白，进入血液循环，并在肺组织中捕捉TGF-β，以期阻断它的信号通路，体内实验表明这一方案可以改善博莱霉素诱导的前期炎症和后期PF[8]。

4.TGF-β活化抑制剂

公认的TGF-β激活物包括降解潜在相关多肽（LAP）的蛋白酶、凝血酶敏感蛋白-1、活性氧以及整合素等。已证实参与TGF-β活化的整合素至少有4种，即αvβ3、αvβ5、αvβ6和αvβ8，可与LAP的C端附近的RGD氨基酸序列相互作用使TGF-β活化。但在αvβ3或αvβ5基因敲除小鼠，博莱霉素诱导的PF并未改善，可能与二者的广泛分布有关。αvβ6是一种定位在肺上皮细胞的整合素，正常情况下其仅呈低水平表达，肺受损后其水平会上调。在辐射诱导的小鼠PF模型中，研究者发现αvβ6基因敲除完全阻止PF的发生，用抗αvβ6的单抗作为TGF-β活化抑制剂给予动物腹腔注射，效果虽然不如αvβ6基因敲除但也能显著抑制PF的发展[9]。

5.结语和展望

对TGF-β的深入研究将有助于肺纤维化发病机制的阐明，也为肺纤维化的治疗提供了新的靶点。然而由于TGF-β是一个分布十分广泛的多效应分子，靶细胞众多，完全阻断其表达或活性很可能影响正常的生理功能，所以寻找能够定向于肺部TGF-β的阻断剂是药物研究的发展方向，αvβ6整合素阻断剂或高选择性TβRI抑制剂亦可能成为理想的肺纤维化治疗剂。另一方面，TGF-β的活化在纤维化中的作用日益受到重视，能否通过调控TGF-β活化因子，如特异性调控潜在的TGF-β结合蛋白，从而抑制肺纤维化，需要进一步的研究。

参考文献

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[2]ShimizukawaM，etal.IntratrachealgenetransferofdecorinreducessubpleuralfibroproliferationinducedbyBLM.AmJPhysiolLungCellMolPhysiol2003；284：L526-32.

[3]ArribillagaL，etal.TherapeuticeffectofapeptideinhibitorofTGF-βonpulmonaryfibrosis.Cytokine2011；53：327-33.

[4]BonniaudP，etal.ProgressiveTGF-β1-inducedlungfibrosisisblockedbyanorallyactiveALK5kinaseinhibitor.AmJRespirCritCareMed2005；171：889-98.

[5]HigashiyamaH，etal.InhibitionofALK5attenuatesBLM-inducedpulmonaryfibrosis.ExpMolPathol2007；83：39-46.

[6]AnscherMS，etal.SmallmolecularinhibitorofTGF-βprotectsagainstdevelopmentofradiation-inducedlunginjury.IntJRadiatOncolBiolPhys2008；71：829-37.

[7]WeiW，etal.BiphasiceffectsofselectiveinhibitionofTGF-β1ALKonLPS-inducedlunginjury.Shock2010；33：218-24.

[8]YamadaM，etal.GenetransferofsTβRIIbyinvivoelectroporationattenuateslunginjuryandfibrosis.JClinPathol2007；60：916-20.

[9]PuthawalaK，etal.Inhibitionofintegrinαvβ6,anactivatoroflatentTGF-β,preventsradiation-inducedlungfibrosis.AmJRespirCritCareMed2008；177：82-90.