高催乳素血征的临床研究

高催乳素血征的临床研究

连晓宁

连晓宁(大庆油田总医院虹桥医院妇产科黑龙江大庆163712)

【中图分类号】R714【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2009)30-0092-01

催乳素(prolactin，PRL)是由腺垂体催乳素细胞分泌的-种糖蛋白激素，它影响下丘脑-垂体-卵巢轴的功能，正常水平的催乳素对卵泡的发育非常重要。但是，过高的催乳素水平会抑制GnRH、LH和FSH的分泌，抑制卵泡的发育和排卵，导致排卵障碍，此时我们称为高崔乳素血征。高催乳素血征最常见的类型是特发型和催乳素瘤。

1催乳素分子生物学研究进展

催乳素的肽链包含l98个氨基酸。人催乳素的分子结构与生长激素的分子结构非常相似，它们的分子中含有3个二硫键，三级结构呈球形。由于人催乳素单体的糖基化及单体的聚合呈多样性，所以人摧乳素在体内以多种形态存在，其分泌形式的异质性仍是研究领域的热点。

1.1小分子催乳素为未糖基化的催乳素单体，相对分子质量约为23kDa。小分子催乳素的生物活性最高，免疫反应性也最高，占所看结合PRL产物的50%以上。

1.2糖基化催乳素为糖基化的催乳素单体，相对分子质量为23kDa～25kDa。糖基化催乳素的生物活性及免疫原活性均低于小分子催乳素。

1.3大分子催乳素为糖基化的催乳素的二聚体或三聚体。大分子催乳素的活性非常低。

1.4大大分子催乳素可能是糖基化催乳素与免疫球蛋白共价结合的产物，也可能是催乳素的多聚体。大大分子催乳素的生物活性最低。

另外，体内还存在许多PRL片断，如16kDa片断和22kDa片断。这些PRL片断的具体形成机制尚不清楚，生物学意义也有待于进一步的研究。

正是由于催乳素在体内呈多态性，所以才出现血催乳素水平与临床表现不一致的现象。有些女性尽管体内血催乳素水平很高，但却没有溢乳、月经失调等征状；另外，部分女性尽管血催乳素水平不高，但却有溢乳、月经失调等征状，前者可能是大分子或大大分子催乳素分泌减少所致。

催乳素受体基因位于5号染色体上，包含l0个以上的外显子，总长度超过100kb。催乳素基因的产物很多，因此体内存在多种催乳素受体亚型。根据长度催乳素受体可分为短受体、中间受体和长受体。除细胞膜上有催乳素受体外，还有可溶性催乳素受体，可溶性催乳素受体又被称为催乳素结合蛋白。

催乳素受体与生长激素受体相似，它们均属于酪氨酸蛋白激酶受体。催乳素受体位于靶细胞的细胞膜上。催乳素与受体结合后，细胞质内的酪氨酸蛋白激酶(JAK)被激活。JAK的底物是信号转导子和转录激活子(STAT)。激活的STAT进入到细胞核内与特定基因结合，从而调节基因的表达。

2催乳素分泌调节机制的研究

催乳素主要由垂体前叶催乳素细胞合成分泌，催乳素细胞占垂体细胞总数的1/3～1/2。另外，子宫内膜的蜕膜细胞或蜕膜样间质细胞。

2.1下丘脑的调节下丘脑分泌的多巴胺是最主要的催乳素抑制因子，它与催乳素细胞上的D2受体结合后发挥作用，抑制催乳素mRNA的表达、催乳素的合成及分泌，是目前已知的最强的催乳素抑制因子。一旦下丘脑多巴胺分泌减少或下丘脑-垂体间多巴胺转运途径受阻，就会出现高催乳素血征。

下丘脑分泌的催乳素释放因子包括促甲状腺素释放激素(TRH)、洫管加压素、缩宫素等。TRH能刺激催乳素mRNA的表达，促进催乳素的合成与分泌。原发性甲状腺功能减退者发生的高催乳素血征就与患者体内的TRH升高有关。血管加压素和缩宫素对催乳素分泌的影响很小，可能不具有临床意义。

2.2性激素的调节许多研究证实雌激素和孕激素也参与催乳素分泌的调节。催乳素在月经周期中的波动与雌激素水平的波动相似，提示雌激素参与垂体催乳素分泌的调节。雌激素能促进垂体催乳素的合成与分泌，雌激素的这种作用可能与其刺激催乳素mRNA的合成、拮抗催乳素细胞上的D2受体及上调催乳素细胞上的TRH受体有关。绝经后妇女体内的催乳素水平下降就与其体内的雌激素水平下瓣有关。

孕激素可能促进催乳素的分泌，但催乳素细胞上尚未发现孕激素受体，因此其具体机制尚不清楚。

2.3生理活动的调节许多生理活动都可影响体内的催乳素水平。睡眠后催乳素分泌显著增加，直到睡眠结束。醒后分泌减少。一般说来，人体内催乳素水平在早晨5：00～7：00最高，9：00～11：00最低，下午较上午高。

精神状态也影响催乳素的分泌，激动或紧张时催乳素分泌显著增加。另外，高蛋白饮食、性交和哺乳等也可使催乳素分泌增加。

3临床问题

3.1如何正确评估PRL水平

在正常月经周期中，血浆有免疫反应性的PRL水平是5～27μg/L。测血PRL水平时，不应在患者刚睡醒或刚活动后采血。PRL以脉冲式分泌，脉冲频率波动在卵泡晚期的14次/24小时至黄体期的9次/24小时，脉冲幅度从卵泡早期到卵泡晚期及黄体期逐渐增加。PRL的分泌也有昼夜波动，上午10：00点左右水平最低，在睡眠开始后1小时PRL水平开始上升并持续至5：00～7：O0(早晨)达到峰值。因为PRL分泌的波动性和放射免疫测定的局限性，若发现其水平升高应重复检测并在上午10：00取样。应激、静脉穿刺、乳房刺激或体格检查后采血均可提高PRL水平。

3.2如何诊治特发型高催乳素血征

经全面检查排除了器质性疾病、药物性原因和原发性甲状腺功能减退等病因的高催乳素血征被称为特发型高催乳素血征。年纪较轻的女性一般给予多巴胺激动剂治疗，治疗时间至少2～3年。年龄较大的妇女可以不做任何治疗，仅仅是随访观察。如果患者有低雌激素血征表现，也可给予雌孕激素治疗。

3.3如何正确评价多巴胺激动剂临床疗效

目前临床上使用的多巴胺激动剂有溴隐亭和卡麦角林。溴隐亭为半合成的麦角生物碱，是垂体催乳素细胞膜上多巴胺D2受体激动剂。多巴胺能抑制垂体PRL的分泌，因此溴隐亭也能抑制垂体PRl的分泌。治疗垂体瘤时，溴隐亭可使肿瘤细胞变性坏死，肿瘤体积缩小。溴隐亭口服吸收迅速，口服后l～2小时起作用。溴隐亭的主要代谢部位是肝脏，原形和代谢产物主要由胆道排出，少部分经肾脏排出。由于溴隐亭也能兴奋Dl受体，因此会引起许多不良反应。溴隐亭的主要不良反应有恶心呕吐和食欲减退等，连续用药后征状司减轻，餐中用药也可使不良反应减轻。用法：开始时溴隐亭2.5mg，每天一次，口服；以后逐步加大剂量，一般最大剂量不超过10mg/日。血PRL水平降至正常后，逐渐减量至最低有效剂量1.25～2.5mg/日。对口服不耐受者可阴道给药，由于阴道吸收完全，且避免了肝脏的首过作用，因此阴道用药量小，一般每晚阴道内放置溴隐亭2.5mg即可。直肠不能吸收溴隐亭，因此不采用直肠塞药的方式给药。

经溴隐亭治疗后，80%～90%的PRL微腺瘤患者的血催乳素水平可以恢复正常，溴隐亭能否治愈PRL微腺瘤目前尚无定论，有关调查发现药物治疗后征状复发者占l0%～20%。长期使用溴隐亭很少产生耐药，停药后复发选择溴隐亭治疗仍然有效。因此，临床上一般治疗2～3年后即可停药观察。

卡麦角林是非麦角类衍生物，相对溴隐亭而言，其与D2受体结合更紧密、作用时间更长、副作用更小，因此疗效更好。卡麦角林一次给药疗效可持续7天，每次0.25mg，最大剂量3mg。用法：第1周每日0.25mg×l次，第2周每日0.25mg×2次，此后根据PRL的抑制水平逐渐调整剂量。临床观察发现溴隐亭治疗时约67%的患者有轻度不良反应，而卡麦角林治疗时只有37%的患者有轻度不良反应。因此，如果溴隐亭治疗无效或患者不能耐受溴隐亭时，可改用卡麦角林。

3.4原发性甲状腺功能减退和药物引起的高催乳素血征如何处理

对原发性甲状腺功能减退引起的高催乳素血征来说，补充甲状腺素后可自行缓解，不需要多巴胺激动剂治疗。补充甲状腺素的原则是个体化，缺多少补多少。起始剂量为甲状腺素片20mg，每7天增加,20mg，直至血清甲状腺素浓度达到正常。

许多药物可引起高催乳素血征，如酚噻嗪类镇静药氯丙嗪、奋乃静、舒必利等，抗癫痫药，抗抑郁药，止吐剂灭吐灵，儿茶酚胺耗竭剂利血平、甲基多巴等，甾体激素雌激素、口服避孕药，鸦片类药物，抗组织胺受体，甲氰米胍和吗叮啉等。对药物引起的高催乳素血征来说，停药后可自行缓解，不需要多巴胺激动剂治疗。

3.5如何正确处理妊娠合并垂体催乳素瘤

由于怀孕后孕妇的脑垂体体积增大，血催乳素水平升高，因此许多人担心垂体瘤患者怀孕后垂体瘤会增大。事实上，垂体PRL微腺瘤在怀孕后增大的几率很小(<2%)，很少引起并发征，因此PRL微腺瘤患者可以怀孕。约20%的垂体PRL大腺瘤在怀孕期间会增大，多巴胺激动剂治疗后只有不到5%的垂体PRL大腺瘤在怀孕期间会增大。因此建议垂体PRL大腺瘤患者在打算怀孕之前先接受6～12个月的多巴胺激动剂治疗。正常妇女怀孕后血催乳素水平可升高l0倍以上，因此PRL瘤患者怀孕后随访血催乳素水平是无意义的。但是如果患者有剧烈的头痛、视觉缺损、眼底改变或视觉障碍，应考虑垂体瘤增大的可能，可做MRl扫描。

目前没有证据表明多巴胺激动剂对胎儿有致畸作用，但是临床上一般在确诊怀孕后就停用多巴胺激动剂。但对于妊娠期有征状(视觉缺损、头痛)的微腺瘤增大的患者，溴隐亭可改善其临床征状。

3.6高催乳素血征时能否使用雌激素

在啮齿类动物，大剂量服用雌激素能很快诱发垂体分泌PRL的催乳素瘤发生，但在人类，即便是在高雌激素情况下如妊娠期也不会引起催乳素瘤。妊娠对已存在的催乳素瘤具有促进作用，但研究和尸检均显示，给予雌激素后临床、生化、影像学检查均无垂体微腺瘤生长的证据。因此，雌激素替代治疗或口服避孕药可用于垂体微腺瘤或伴有高催乳素血.征但雌激素过低的患者。