克拉曲宾治疗伴BRAF-V600E突变毛细胞白血病1例报告

克拉曲宾治疗伴BRAF-V600E突变毛细胞白血病1例报告

周胜楠丁倩任佚肖仕珊朱红倩王清黄竹筠

（贵州医科大学附属贵州省人民医院血液科贵州贵阳550002）

患者，女，43岁，因“腹胀1+月”于2017年8月29日入院。患者于1+月前无明显诱因出现腹胀，伴纳差，偶有咳嗽，劳累后感乏力、气促、胸闷等不适，休息后可缓解。无腹痛，无恶心、呕吐，无呕血、黑便，无头昏、头痛，无鼻衄及牙龈出血，无畏寒、发热等不适。在当地医院查腹部B超示肝脾大，肝门区多发低回声结节，考虑淋巴结，未作处理。转入我院治疗。既往1+年前因阴道流血行手术治疗。查体：T：36.6℃，P：103次/min，R：18次/min，BP：111/74mmHg。神清，慢性病容，贫血貌，左侧颈部可扪及花生米大小淋巴结1枚，双侧腋窝扪及花生米至蚕豆大小淋巴结数枚，质韧，活动可，无触痛。双下肢见散在淤斑，胸骨无明显压痛。心肺听诊未闻及异常。腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝肋2横指，质韧，边缘钝，脾高度肿大，第I线17cm，第II线17cm，第III线+1cm。Murphy's征阴性。移动性浊音阴性。双下肢见散在瘀斑，双下肢不肿。实验室检查：血常规：白细胞2.56×10^9/L↓，血红蛋白59.0g/l↓，血小板32.0×10^9/L↓，淋巴细胞百分比88.9%↑，中性粒细胞绝对数0.23×10^9/L↓，单核细胞绝对数0.03×10^9/L↓，部分淋巴细胞形态异常，约10%左右淋巴细胞细胞边缘不规则，呈毛状，网织红细胞百分比2.19%↑。腹部B超：脾脏显著肿大；肝脏轻度大。浅表淋巴结B超：双侧锁骨上淋巴结肿大、左侧腹股沟淋巴结增多。腹腔B超：腹腔淋巴结肿大。肺部CT平扫：1.右肺门增大，建议胸部CT增强检查。2.左肺上叶舌段、右肺散在少许炎性灶。3.左侧叶间裂增厚。4.右侧心隔角密度增高影，考虑为增大淋巴结。上腹部增强CT：肝门区、腹膜后多发肿块，考虑增大淋巴结；肝脏、脾脏明显增大。骨髓涂片：髂后上棘穿刺点均呈干抽状态。骨髓活检：HE及PAS染色示骨髓增生极度活跃（90%），异常淋巴细胞弥漫增生，胞体中等，包浆丰富，胞核多不规则，粒、红、巨核三系造血细胞少见。网状纤维染色（MF-1至2级）。免疫组化：CD20+，PAX5+，CD3-，CD5-，CD23少数+，CyclinD1-，CD10-，AnnexinA1-，CD56-，Ki67阳性率＜10%。骨髓融合基因-BRAF-V600E：阳性。骨髓流式细胞学检查：骨髓标本中可见异常B淋巴细胞，占有核细胞14.96%，表达：CD103，CD11c，CD20，CD19，FMC7，CD200，CD25，CD22，IgM，clambda，CD123。弱表达：CD81，IgD，CD79b，CD23，符合CD5-CD10-B细胞淋巴瘤表型。细胞FSC及SSC偏大，CD25、CD123阳性、CD11c强阳性，特异性表达CD103，符合毛细胞白血病（HCL）表型特点，请结合病理和BRAF-V600E基因突变结果。

1.诊断：毛细胞白血病

治疗方案

并予以克拉曲宾（7mgd1-5）方案化疗。患者腹胀、纳差、乏力较前改善，上腹部皮疹较前消退，双下肢皮肤瘀斑一消退。之后采用干扰素a1b治疗，300万U，2次/周，血象正常，脾脏缩小至肋下2cm，一直在门诊随访中。

2.讨论

毛细胞白血病是一种血液系统恶性肿瘤，绝大部分患者在疾病进展期需积极配合治疗，而对于相对稳定的无症状患者，建议选择谨慎的观察方式。但是若发下如下状况就需要及时的展开治疗：1）血细胞减少：HGB＜80g/L；PLT＜50×109/L但有出血表现；中性粒细胞＜（0.5~1）×109/L，尤其是伴有反复发生的细菌感染。2）WBC＞20×109/L，且毛细胞比例高。3）淋巴结疼痛或区块型，血管炎和骨髓浸润。由于本文案例患者入院时伴有牙龈出血，且脾脏明显增大，符合治疗指征。

治疗方式的选择：

1）初治患者：由于核苷酸类似物这类药物具有较好的疗效，故对需要治疗的HCL患者首选核苷酸类似物，其次为干扰素。

2）复发患者：推荐使用克拉曲宾，同时根据临床研究发现，克拉曲宾治疗失败后再次给予克拉曲宾治疗有效率仍可达85%。

3）难治性或多次复发者：对以上治疗均无效、脾破裂、脾亢的患者，可考虑脾脏切除术。本例患者为复发HCL，此次复发仍首选克拉曲宾；患者拒绝行脾脏切除。克拉曲宾是在氢脱氧腺苷霉素嘌呤环上的2位存在卤族元素，这使腺苷酸脱氨酶的脱氨基作用难以进行。其作用机制不同于喷司他丁，它主要通过抵抗腺苷酸脱氨酶发挥作用。淋巴细胞内存在脱氧胞苷激酶，克拉曲宾进入细胞后脱氧胞苷激酶作用下发生磷酸化反应，氢脱氧腺苷霉素三磷酸盐不能再从细胞内排出，在细胞质的积聚产生了毒性作用，最终导致淋巴细胞的裂解。Chadha等对86例HCL应用克拉曲宾治疗[0.10mg/（kg·d），连续7d]，完全缓解率为79%，部分缓解率为22%，复发率为35%，对其中26例复发患者再次应用克拉曲宾治疗，14例完全缓解，5例部分缓解，随访12年总生存率83%。本例患者在第一次复发阶段曾使用克拉曲宾治疗1个疗程，疗效好，此后病情稳定，4年后再次复发。此次给予克拉曲宾[0.10mg/（kg·d），连续5d]治疗，依然有效。克拉曲宾最常见的不良反应为骨髓抑制和由于中性粒细胞减少所致的发热。约42%的患者使用克拉曲宾后发热超过38.5℃，13%存在感染，最常见的为葡萄球菌感染。部分学者发现克拉曲宾治疗后患者骨髓活检发现较多的增生不良病灶，且联合使用干扰素会增加骨髓增生不良病灶的机会。另外还有延迟性不良反应，以皮肤疱疹较为常见。Ganzel等为了评估皮疹的发生率和特点，分析了42名经克拉曲宾治疗的HCL患者，发现皮疹发生率很高（22/42，52%），大部分与发热性中性粒细胞减少和磺胺辅助治疗有关，所有发生皮疹的患者淋巴细胞均低，认为克拉曲宾治疗增加了药物超敏反应的发生率，可能由于该药诱导T细胞失调，所以应该考虑脱敏治疗。本例患者的不良反应表现为：1）化疗后出现Ⅲ度骨髓抑制，伴咽痛、发热，体温最高达38.5℃，给予G-CSF升白及头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗后，白细胞回升、体温恢复正常；2）因患者属过敏体质，克拉曲宾用药前给予泼尼松10mg3次/日口服预防过敏，在克拉曲宾治疗结束后即停用泼尼松，后出现全身散在皮疹伴瘙痒，考虑为药物过敏可能性较大，再次给予小剂量泼尼松抗过敏治疗后消退；3）治疗期间出现轻度肝功异常：γ-谷氨酰基转移酶最高达131.4U/L、总胆红素28.9μmol/L、直接胆红素10.83μmol/L，经积极保肝治疗逐渐下降至正常。

参考文献

[1]张之南，沈悌．血液病诊断及疗效标准［M］.3版．北京：科学技术出版社，2012：144-146．