硝酸舍他康唑阴道栓的安全性研究

硝酸舍他康唑阴道栓的安全性研究

林春华邢桂兰田树红符江符健通讯作者

（海南医学院海南省药物安全性评价研究中心；海南海口571199）

摘要:目的考察硝酸舍他康唑阴道栓的制剂安全性,为临床用药提供参考。方法采用大鼠阴道粘膜刺激性试验和豚鼠主动皮肤过敏性试验，考察其制剂安全性。结果硝酸舍他康唑阴道栓对大鼠阴道粘膜组织无刺激性，对豚鼠皮肤无致敏性。结论硝酸舍他康唑阴道栓阴道给药符合安全性要求。

关键词:硝酸舍他康唑阴道栓粘膜刺激性皮肤过敏性

硝酸舍他康唑是一种新型外用咪唑类抗真菌药，本品对引起和伴随皮肤及粘膜感染的菌株：病原性酵母菌、皮真菌、G+细菌以及毛滴虫具有广谱抗真菌活性，通过对真菌细胞壁的直接破坏、抑制麦角固醇的合成及减少细胞内的ATP来发挥抗真菌作用[1]。目前国内临床常用2%硝酸舍他康唑乳膏，而硝酸舍他康唑阴道栓对特定腔道给药部位具有操作方便、减少给药频率的优势[2]。现按药物安全性研究要求，对硝酸舍他康唑阴道栓进行了大鼠阴道粘膜刺激性试验和豚鼠主动皮肤过敏性试验，考察其制剂安全性。

1材料与方法

1.1材料

1.1.1试验药物硝酸舍他康唑阴道栓，乳白色栓剂，0.5g/枚（主要成分硝酸舍他康唑；辅料为吐温-80、甘油、半合成脂肪酸甘油酯），批号：08123001；硝酸舍他康唑阴道栓赋形剂，乳白色栓剂，0.5g/枚（含吐温-80、甘油、半合成脂肪酸甘油酯（38型）），批号：08123001，由海南全星制药有限公司提供。2，4—二硝基氯代苯，淡黄色颗粒状固体，10g/瓶，批号：D14287，由BIOSZUNELIFESCIENCESDEP生产。

1.1.2动物雌性SD大鼠30只，体重180~220g，由湖南斯莱克景达实验动物有限公司提供。雌性Hartley豚鼠，30只，体重280~350g，由长沙市开福区东创实验动物科技服务部提供。

1.2方法[3]

1.2.1大鼠阴道粘膜刺激性试验取检疫合格雌性SD大鼠30只，按体重随机分供试品组（给予硝酸舍他康唑阴道栓0.1g/只）、赋形剂组（给予赋形剂0.1g/只）和空白对照组（不给予药物）。采取单次给药，给药当天将供试品或者赋形剂（0.1g/只）轻轻置于阴道内约1cm处，保持与粘膜接触至少4h；空白对照组，不给予药物，给予相同刺激。给药后于24h称重并处死动物6只/组，解剖观察阴道粘膜有无充血、水肿、粘膜下出血、分泌物增多或减少和炎症刺激反应等，并作病理组织学检查。留存动物逐日观察一般症状，于d7处死，处死方法和观察指标同上，并作阴道病理组织学检查，观察刺激反应的可逆程度。

1.2.2豚鼠主动皮肤过敏性试验取检疫合格雌性豚鼠30只，按体重随机将豚鼠随机分为3组，每组10只，分别为供试品组、赋形剂组、阳性对照组。给药前24h将动物背部（脊柱）两侧去毛（有损伤皮肤的动物不宜使用）。致敏和激发给药当天，给药时将供试品或者赋形剂（0.1g/只）栓剂融变，待温度适宜即可涂抹给药；阳性药用微量移液器吸取100?L/只给药。致敏接触：采取豚鼠背部右侧脱毛区涂抹给药方法，各组动物在d0、d7和d14分别涂抹给药1次，涂抹完药物后用膜纸及灭菌纱布覆盖，以无刺激性胶布加以固定，药物与皮肤接触至少6h，贴敷结束后用温水清洁给药部位。阳性对照组给予1%（g/mL）2，4—二硝基氯代苯，处理方法同上。激发接触：采取豚鼠背部右侧脱毛区涂抹给药方法，于末次致敏后d14，各组动物分别涂抹给药1次，方法同致敏接触。

激发结果，按表1皮肤过敏反应程度的评分标准，记录各组去除药物后即刻、24h、48h、72h各时间点过敏反应分值，计算各时间点各组的反应平均分值（反映供试品的致敏反应强度），然后计算观察期内每天致敏发生率（%），并按表2皮肤致敏性评价标准，，评价供试品的皮肤致敏性。

2结果

2.1大鼠阴道粘膜刺激性试验

各组动物的活动和进食、饮水等一般症状观察未见异常。供试品组、赋形剂组体重及体重净增值与空白对照组比较，无显著性差异（P>0.05）。肉眼观察：单次给药后24h各组动物阴道粘膜表面均未见红肿、充血、糜烂、溃疡、分泌物增多等刺激反应发生，供试品组、赋形剂组各有1只动物可见有少量残存药物；恢复期（给药后d7）各组剩余动物剖检未见上述刺激反应症状发生，无残存药物。病理镜下检查显示，单次给药后24h及恢复期各组大鼠阴道组织粘膜表面均未见出现充血、水肿、变性坏死、炎细胞浸润及溃疡等刺激反应发生。

2.2豚鼠主动皮肤过敏试验

各组动物的活动和进食、饮水等一般症状观察未见异常。供试品组、阳性对照组体重及净增值与赋形剂组比较，无显著性差异（P>0.05）。

在致敏接触期间各组动物左侧脱毛区未出现红斑和水肿。于末次致敏后d14，进行右侧脱毛区激发接触，观察即刻、24h、48h、72h皮肤过敏反应情况，结果：供试品组在观察时间内反应平均分值为0~0.1，致敏发生率为0~10%，评价为无致敏性；阳性对照组，在观察时间内反应平均分值为0.38~0.75，致敏发生率为38%~75%，对豚鼠皮肤为中、高度致敏性；赋形剂组未出现明显红斑和水肿，反应平均分值为0，致敏发生率为0，评价为无致敏性。

3讨论

药物在临床应用前应该研究其制剂在给药部位使用后引起的局部和/或全身毒性，以提示临床应用时可能出现的毒性反应、毒性靶器官等，为临床用药安全提供参考。

本试验条件下，硝酸舍他康唑阴道栓按原浓度0.1g/只（以硝酸舍他康唑含量计）给药，对大鼠阴道粘膜组织无刺激性，对豚鼠皮肤无过敏反应，试验结果表明，硝酸舍他康唑阴道栓的安全性符合要求。

参考文献：

[1]E.DrouhetandB.DupontInVitroAntifungalActivtiyofSertaconazoleArneim-Forsch/DrugRcs,1992，42(1)：705.

[2]LIUJ,LIUWD,SHENYN,etal.Invivostudyonpharmacodynamicsofsertaconazolenitratesuppositories[J].ChinJDermatovenereol(),2005,19(7):398~400.

[3]国家食品药品监督管理局.化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则[Z].2005.