浅析中药注射剂的不良反应

浅析中药注射剂的不良反应

杨亮蕊1陈旭冰2陈光勇2(通讯作者)刘光明2

杨亮蕊1陈旭冰2陈光勇2(通讯作者)刘光明2

（1云南大理学院附属医院药剂科云南大理671000；2大理学院药学院云南大理671000）

【摘要】目的促进临床合理用药。方法查阅、分析、归纳有关文献。结果导致中药注射剂不良反应发生的原因包括：中草药所含的有效成分，制备成中药注射剂后其稳定性差，制剂工艺不尽合理；在临床使用时不对证，配伍不当，剂量不当，操作不当及患者的个体差异。结论中药注射剂的临床使用日趋广泛，在疾病的治疗中发挥了较好的作用，同时由其引起的不良反应也渐渐引起人们的注意。

【关键词】中药注射剂不良反应合理应用

【中图分类号】R285【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）14-0042-03

传统的中医药是我国的一大瑰宝，随着医药科技的发展和对传统中医药的开发，中药注射剂被广泛的应用于临床。中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药、天然药物的单方或复发中提取的有效物质制成的，可供注入体内，包括肌内、穴位静脉注射和静脉滴注使用的灭菌制剂，以及供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。中药注射剂是近30年来发展起来的新剂型，因其疗效迅速、作用可靠、吸收快等优点而被广泛应用于临床。综观不良反应报道，很多疗效较好的中成药改成注射剂后，因其成分复杂、制剂工艺欠缺、制剂纯度不能保证、使用时间短，所以不良反应的发生率及严重程度均明显高于传统剂型，相关报道呈逐年上升趋势。本文简述其不良反应的特点、原因。

1中药注射剂不良反应的特点

1.1不良反应的多发性和普遍性

几乎所中药注射剂，如肌内注射的板蓝根、穿心莲、柴胡、双黄连、清开灵、茵栀黄、葛根素以及静脉滴注的复方丹参均出现不良反应，有的甚至相当严重。据不完全资料分析，在中药不良反应的报道中注射剂发生的例次较口服制剂和外用药既多又重。王前等[1]统计，1990～1999年65种刊物中报道的中药注射剂不良反应达718例次，其中双黄连粉针剂129次，清开灵注射液85次，茵栀黄注射液91次，复方丹参注射液80次，这显然与这些药品使用率较高有关。除以上提及的不良反应报道较多的品种外，刺五加注射液、天花粉蛋白针、肝炎灵注射液、柴胡注射液、葛根素注射液等均有不良反应的报道。值得指出的是由于我国不良反应监测体系尚不完善，所报道的病例远远不能反映中药注射剂的不良反应的现实情况。

1.2不良反应临床表现的多样性

中药注射剂的不良反应常涉及多系统、多器官。报告较多的是心血管系统损害，如心律不齐、心动过缓、心功能衰竭、休克、血压恶性变化、冠状动脉粥样硬化、静脉炎、房颤、房室传导阻滞、心绞痛等症状。其次是血液系统损害如白细胞减少、多脏器出血等症状。涉及到呼吸系统损害如哮喘、呼吸抑制、急性肺水肿等症状；消化系统损害如肝功能异常、消化道出血、腹泻、呕吐；皮肤粘膜损害如皮疹、疱型表皮松懈型药疹、口腔溃疡；神经系统损害如头痛、幻觉锥体外系反应、末梢神经炎、抽搐、肌肉震颤、剥脱型皮炎、球结膜出血、性机能低下等多种表现[2]。

1.3不良反应的不可预知性

由于中药成分中过敏反应物质的不确定性及过敏种类众多无法通过预试验减少，因而重要注射液的不良反应存在不可预知性。

1.4不良反应种类的不确定性

现在还不能确切地知到一种中药注射剂可能会发生多少种不良反应，如复方丹参注射液有报道的不良反应临床表现多达十几种[3]。

1.5批与批之间不良反应的差异性

由于工艺技术条件和药材质量、制剂质量标准控制水平的制约，不同厂家、不同批次的中药注射剂不良反应的类型可能不同，无法做出较为确切的结论[4]。

2中药注射剂不良反应的原因

2.1患者个体差异

病人由于体质、性别、年龄、病理状态等的不同，对药物作用的感受性不一致，从而产生对药物的不同反应。有报道[5]对双黄连粉针剂引起不良反应的52例进行人群分析：儿童和女性较多。

2.2剂型与给药途径

中药注射剂具有起效快、便于临床急症应用的特点，但由于缺少了消化道及防御系统的处理，其引起过敏反应的可能性大大增加。所检索到10例柴胡过敏反应均为注射剂引起，其中8例为严重的过敏性休克；板蓝根引起的过敏反应8例其中一例为口服板蓝根冲剂过敏，1例为板蓝根注射剂外用引起过敏，其余均为肌注板蓝根注射剂引起过敏。

2.3中药注射剂的质量

2.3.1注射剂内在质量不稳定导致疗效不稳定并影响安全性

现有的中药注射剂绝大多数是提取混合物，并没有分离出能够进行完全性和定量的产品，这决定了注射剂内在质量不稳定，导致了疗效不稳定并影响安全性。

2.3.2药材质量不稳定导致批间差异

中药注射剂所用药材来源复杂，除其同名异物、异物同名的品种混乱外，由于产地不同，受土质、气候、采收季节等种植条件影响，药材所含成分可有较大的差异，不同基源的同一药材差别就更大。药材质量的不稳定性，往往造成批间不良反应差异大，反应类型也不尽相同。如同一厂家的双黄连注射液，不同批号的不良反应类型竟分别达20余种[4]。

2.3.3工艺条件不一致导致同品种不同厂家不良反应差异

由于中药注射剂生产工艺的粗放化，对于提取分离温度、时间、溶剂用量、溶液浓度、提取次数、滤材、滤液、容器等工艺条件未做标准化要求，同一品种不同厂家工艺不尽相同，造成的成分变化千差万别，导致临床上不良反应也有显著差异[6]。

2.3.4质量标准不能保证质量

目前我国中药注射剂质量标准很不完善，只能对所含个别成分进行定性定量分析。中药注射剂的质量标准存在的问题较多，现分述如下[7]：1）含量测定方法科学性不强《中药成方制剂》收载的70种注射剂中，有9种规定测定总黄酮成分，以芦丁计算含量，这些品种的总黄酮成分中不一定都含有芦丁，结构不同，分子量不同，最大吸收波长也不尽相同，应采用该品种本身含有非黄酮成分作对照品并计算含量。例如复方蒲公英注射液中蒲公英、鱼腥草、野菊花三味药均含黄酮类成分，但结构与分子量各异，均以芦丁作对照并计算含量，科学性差。2）缺含量测定卫生部标准收载的70种注射剂中有8种未规定含量测定，即无量化指标，有的仅在〔检查〕项下规定在某一波长下吸收值不得低于多少。如黄瑞香注射液，在276～280nm波长，吸收度不得低于0.30，类似这样检查吸收值的情况还有5种注射液。而且所用波长相近，专属性差。特别是红花注射液，除肌注外，尚用于静脉滴注，只有吸收度的测定且列入[鉴别]项，其质量难于控制。3）可控指标少，含量微如退热解毒注射液，由8味药组成的复方，但只测定绿原酸含量，并规定每毫升不得少于0.04mg。脉络宁注射液规定每支（10ml）含滨蒿内酯不得少于0.05mg，即每毫升为0.005mg，百万分之五（5ppm）。又如鱼腥草注射液甲基正壬酮含量，规定每毫升不得少于0.8ug，仅为百万分之0.8mg（0.8ppm），含量如此之微，对药品质量控制有何意义。4）标准不完善，缺原料质量标准部颁药品标准《中药成方制剂》收载的夏天无、血塞通、血栓通、雪上一枝蒿总碱、正清风痛宁、灯盏花素、莲必治等11种注射剂，其原料为单体或有效部位，但夏天无、猪苓多糖及正清风痛宁注射液未附原料标准；血塞通与血栓通注射液，其原料均为三七总皂苷（前者为三七芦头提取物，后者为三七主根提取物）但其测定方法与限度规定均不相同）。

2.3.5配伍不当引起药品变质

中药注射剂由于成分复杂，与其他药品配伍时容易引起药品PH改变、色泽加深、发生沉淀等变化，从而引起不良反应。原因是中药注射剂有些成成分易受PH值及贮存时间等多种因素影响，出现溶解度下降或产生聚合反应出现沉淀，特别是两种中药注射剂混合应用时此现象更严重，甚至可能由于两药配伍后相互间发生反应产生有害物质造成不良反应的发生，所以两种中药注射剂尽量避免在同一容器中。另外，由于中西药注射剂配伍应用后，容媒系统的PH值改变而导致微粒增多，大量不溶性微粒的增加，蓄积于人体多种器官的毛细血管中，而人体最小毛细血管直径仅4～7um，微粒不能在体内代谢，因此较大的微粒能引起局部毛细血管堵塞或供血不足，组织缺氧，产生静脉炎和水肿，肉芽肿等，并可诱发热原样反应等[8]。

2.3.6其他不良反应的原因[8]

如中药注射剂的剂量与浓渡因素；输液选择不当对中药注射剂的影响；加药方法不当对中药注射剂的影响；滴加速度因素等。

3几点建议

3.1加强中药注射剂的质量监控

医疗单位必须尽可能规范进货渠道，对中药注射剂进行必要的质量检查和质量跟踪，在使用前应注意观察注射液色泽及有无沉淀，要严格避免使用那些存在澄明度问题的注射剂。目前，国家药品监督管理局正在加紧实施中药注射剂指纹图谱标准管理，将能对中药注射剂产品的稳定性、均一性做出准确的说明，减少批与批之间的差异性，有助于不良反应的因果关系分析。

3.2应改变中药无毒或小毒的偏见

无论医生或患者都应高度重视中药注射剂不良反应的严重性，改变“中草药有病治病，无病健身”的观念，认识到中药注射剂给药途径、疗效作用、安全性等已不同于传统汤剂，它不再是传统意义上的中药，不能完全用中医药中药注射剂的使用，更应强调其“注射剂”的概念，即使用上的安全性。

3.3会理使用中药注射剂

在使用中药注射剂时应高度警惕可能的不良反应，做好应对措施，以防严重后果发生：对中药注射剂中产生不良反应较多的品种进行皮试，以减少不良反应的发生率；尽量避免中西药合用；详细询问患者有无过敏史，对于过敏体质患者应慎重用药，并密切观察用药过程中是否有不良反应的发生；尽量减少配伍用药，尤其是有文献报道引起过不良反应的配伍不应使用。

3.4加强对中药不良反应监察的领导

制定出适合中药特点的不良反应监察报告方法，对中药不良反应病例进行科学准确地分析、评价，以确保患者用药安全有效。

随着我国实行处方药与非处方药的分类管理制度，对中药包括中药注射剂的不良反应监测势在必行。广大医务工作者要合理应用中药注射剂，以提高疗效，降低不良反应发生率，让其更好地为人民健康服务。

参考文献

[1]王前，张艳从，解丽君，等.我国1990～1999年中药不良反应的文献分析[J].中国药房，2000，11（5）：226.

[2]韩丽萍，张延军，赵树进.中药注射剂不良反应的特点及成因[J].中国医院药学杂志，2002，22（11）：705～706.

[3]汤启勋.复方丹参注射液临床应用中不良反应观察[J].中国中药杂志，1999，24（1）：57.

[4]伍少雄.双黄连注射液不良反应7例报道[J].时珍国医国药，2000，11（5）：466.

[5]邱葵，崔筱莉.中药注射剂不良反应的原因分析[J].首都医药，2001，8（12）：39.

[6]章兰云.肌注柴胡过敏性休克1例[J].中国中药杂志，1993,18（4）：246.

[7]张晶，周富荣，王家琴.中药注射剂质量标准及有关问题评述[J].中国新药与临床药理，2001，12（2）：67～72.

[8]徐丽华.中药注射剂不良反应因素分析[J].时珍国医国药，2002，13（8）：512.