他莫昔芬联合同步放化疗在局部晚期非小细胞肺癌中的治疗价值

他莫昔芬联合同步放化疗在局部晚期非小细胞肺癌中的治疗价值

韦凤卢家希杨志祥（通讯作者）

韦凤卢家希杨志祥（通讯作者）

（重庆市中山医院肿瘤科重庆400013）

【摘要】目的：探讨他莫昔芬联合同步放化疗在局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中的治疗价值。方法：将25例采用他莫昔芬联合同步放化疗的局部晚期NSCLC设为观察组，将同期仅采用同步放化疗治疗的25例局部晚期NSCLC患者设为对照组，比较两组的客观缓解率(ORR)、毒副反应、生活质量、无进展生存期(PFS)以及总生存期(OS)。结果：观察组的ORR为64.0%高于对照组的32.0%，PFS和OS长于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组在功能量表各方面、整体健康状况方面的评分高于对照组，症状量表各方面的评分低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论：他莫昔芬能够提高局部NSCLC同步放化疗的治疗效果，延长患者的生存期，改善生存质量，且未增加毒副反应。

【关键词】他莫昔芬；同步放化疗；局部晚期NSCLC；疗效；生存期

【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）19-0159-03

肺癌是常见的呼吸系统恶性肿瘤疾病，NSCLC约肺癌的占80%～85%，就诊时已有30%～40%的患者处于晚期，无法进行手术治疗。同步放化疗是目前NSCLC综合治疗的研究热点，其除了最大限度地发挥化疗和放疗的抗肿瘤协同效用，提高局部控制率和生存期外，还可以预防肿瘤细胞耐药基因的表达。他莫昔芬为雌激素部分激动剂，以往成常用于乳腺癌的治疗，但近来有研究发现，其对肺癌、胃癌、肝细胞癌等肿瘤细胞也具有抑制增殖的作用[1]。现对他莫昔芬联合同步放化疗治疗NSCLC的疗效及安全性进行回顾性分析，报道如下。

1.资料与方法

1.1一般资料

25例局部晚期NSCLC的患者(2013年8月至2014年9月)，采用他莫昔芬联合同步放化疗，设为观察组。纳入标准：⑴有明确的病理学诊断；⑵均签署知情同意书，符合本院人体试验委员会所制定的伦理学标准；⑶年龄18～75岁；⑷治疗前肝肾功能、血液分析、心电图检测结果无明显异常；⑸预计生存期均>3个月，KSP≥70分；⑹无放化疗禁忌症，既往无肺部手术史；排除标准：⑴一般状况较差，不能耐受化疗；⑵精神状态较差，不能合作者；⑶有精神病史、神经系统疾病；⑷严重的心脏疾病及其他脏器功能性疾病；⑸患有其它未愈肿瘤者；⑹近期合并有感染、伤口者；其中男18例，女7例，年龄20～75岁，平均50.5±12.5岁。病理类型：鳞癌13例，腺癌8例，腺鳞癌4例。TNM分期：ⅢA期14例，ⅢB期11例。另选取同期25例仅同步放化疗的局部晚期NSCLC为对照组，其中男17例，女8例，年龄24～75岁，平均51.2±13.54岁。病理类型：鳞癌12例，腺癌9例，腺鳞癌4例。TNM分期：ⅢA期16例，ⅢB期9例。两组的一般资料具有均衡性(P＞0.05)。

1.2方法

⑴对照组：仅采用同步放化疗治疗，其中化疗方案为：紫杉醇50mg/m2，ivgtt1h，1次/周；顺铂100mg/m2，d1、29；依托泊苷50mg/m2d1～5，29～33；顺铂50mg/m2，d1、8、29、36。放疗方案为：采用三维立体适形6MvX射线常规分割放疗，放疗部位包括肺部原发灶、肺门和纵膈转移淋巴结，2～3Gy/次。1次/d，5次/周，共4～5周。⑵观察组：采用他莫昔芬片联合同步放化疗，放化疗方案与对照组相同，口服，20mg/次，早晚各一次，两组患者每3个月随访1次。

1.3观察指标

⑴疗效判定：采用世界卫生组织(WHO)规定的相关标准进行疗效判定[2]。分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)，CR为全部病灶消失，至少维持4周；PR为线病灶最大径总和缩小30%，至少维持4周；SD介于PD和CR之间；PD为出现新的病灶或病灶最大径之和增加超过20%；ORR(客观缓解率)=CR率+PR率。⑵毒副反应：主要观察患者治疗过程中的血液系统、胃肠道反应以及放射性食管炎，前两项反应采用WHO的分级标准[2]，分为0、1、2、3、4度，分度越高症状越严重；后一项采用放射治疗协作标准(RTOG)分级标准[3]，分为0、1、2、3、4度，分度越高症状越严重。⑶生活质量：采用生活质量核心问卷(QLQ-C30)调查。该量表包括躯体功能、认知功能、角色功能、社会功能、情绪功能5功能量表，疲乏、恶心、呕吐三个症状量表，分数越高，症状越严重，6分单项测量项目和1个整体生活质量表。整体生活质量表评分1～7分，分数越高，表明功能越好。⑷PFS(无进展生存期)；⑸OS总生存期。

1.4统计学处理

统计学软件版本为SPSS15.0，计量资料采用（x-±s）表示，组间比较t检验，计数资料用例（%）表示，采用χ2检验，等级资料采用轶和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1两组患者的ORR、PFS及OS比较

观察组的ORR为64.0%高于对照组的32.0%，PFS和OS长于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2两组患者毒副反应的比较

两组的血液系统分度、胃肠道反应分度以及放射性食管炎的发生率及严重程度均无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表1两组患者ORR、PFS及OS比较

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3.讨论

NSCLC是肺癌的主要类型，常见于中老年人，就诊时30～40%的患者应处于中晚期不能进行手术治疗。NSCLC的预后差，生存率低，一致是肺癌治疗的重点和难点。近年来，随着环境污染的加重以及我国老龄化步伐的加快，NSCLC的发病率逐渐升高，引起广泛关注。同步放化疗是近年来开展的治疗NSCLC的有效方法，在提高局部控制率和生存率方面具有较高的优势，有研究显示其效果优于序贯放化疗[4]。但同步放化疗无疑加重了患者的不良反应，尤其对于老年NSCLC患者，其本身生理机能衰退，毒副反应的耐受差，治疗的顺应性下降。有研究报道，对老年肺癌患者同步放化疗的治疗结果进行分析，发现1、2年的生存率并无明显变化[5]。因此，寻找新的靶向治疗方案已经成为临床研究的热点。

他莫昔芬不仅能够下调肿瘤组织雌激素、孕激素的表达，还能与雌激素阳性的肿瘤细胞竞争性的拮抗ER，阻碍一系列原癌基因的表达，抑制ER介导肿瘤生长因子的增加[6-7]。万云燕[8-9]研究了索拉非尼联合他莫昔芬在体外对胆管细胞癌的抗瘤效果，结果发现索拉非尼单用能抑制胆管细胞癌的增殖，7.5μΜ的他莫昔芬和索拉非尼联用时能增强索拉非尼对胆管癌细胞株的生长抑制，两药之间存在协同作用，在细胞株SK-ChA-1，两药的协同作用最明显，在细胞株Mz-ChA-1，他莫昔芬仅和高浓度的索拉非尼联用时出现协同作用。唐一帆[10]研究了他莫昔芬对结肠癌细胞株LoVo的促凋亡作用及其机制，结果发现他莫昔芬有显著诱导LoVo细胞凋亡的作用,对于肝癌细胞的增殖有一定的抑制作用。李高峰[11]等人对雌激素受体拮抗剂在非小细胞肺癌治疗中的作用进行了研究，结果提示肺腺癌SPC-A1细胞株的生长具有雌激素依赖性,应用ER拮抗剂Tam和OHTam能抑制其生长。

他莫昔芬的副作用小及患者耐受性好，但是临床中也发现他莫昔芬引起过不良反应，最多的是引起了子宫内膜损害，其次是肝、眼等器官的损害，过往有很多文献对其不良反应进行过报道。在本研究中，他莫昔芬的用药所发生的不良反应存在，但是与别的药物没有显著区别。本研究实验结果也显示他莫昔芬联合同步放化疗提高了NSCLC患者的ORR，延长了PFS和OS，改善了患者的生活质量，而且并未显著增加患者的不良反应。他莫昔芬治疗胶质瘤的作用机制除了与ER作用有关外，还可能与其抑制了蛋白激酶PKC，激活caspase3、8、9等凋亡相关型号通路以及改变了生活膜的流动性有关。但总体说来NSCLC的治疗仍是临床上尚待攻破的难关，需要扩大样本进一步研究。

综上所述，他莫昔芬能够提高局部NSCLC同步放化疗的治疗效果，延长患者的生存期，改善生存质量，且未增加患者的毒副反应，值得应用。

【参考文献】

[1]王治乾，金波雌激素受体和孕激素受体在非小细胞肺癌中的表达及研究进展[J]．癌症进展，2013，11(4)：323-327.

[2]殷蔚伯，余子豪，徐国镇等.肿瘤放射治疗学[M]．第4版．北京：中国协和医科大学出版社，2007：551-552，558-560，1350-1351.

[3]孙燕，周际昌临床肿瘤内科手册[M]．第4版．北京：人民卫生出版社，2003：102-104.

[4]周芳老年局部晚期非小细胞肺癌三种治疗模式的临床对比分析[J]．中国老年学杂志，2011，31(12)：2186-2187.

[5]朱毅.雌激素受体拮抗剂他莫昔芬和4-羟基他莫昔芬治疗非小细胞肺癌的实验研究[J]．药学进展，2002，26(6)：344-348.

[6]陈晓，田晓娇，涂汉军．恶性胶质瘤术后放疗联合化疗预后分析[J]．浙江临床医学，2013，15(10)：1448-1450.

[7]谭岩，刘磊，方艳秋等．抑制c-FLIPL表达增强rhTRAIL蛋白杀伤肺癌A549细胞的研究[J]．中国免疫学杂志，2012，28(10)：890-893.

[8]万云燕，索拉非尼联合他莫昔芬对胆管细胞癌生长的抑制及其机制[D].福建医科大学，2012,34-35.

[9]白文坤,王文奇,时昌文,吴洪文.他莫昔芬对人肝癌细胞增殖及ER表达影响的研究[J].中国现代普通外科进展.2008，32(05)45-46.

[10]唐一帆,蔡端.他莫昔芬诱导结肠癌细胞株LoVo凋亡及机制的研究[J].上海医学.2006，27(04)123-124.

[11]李高峰,王昆.雌、孕激素受体在非小细胞肺癌组织中的表达研究[J].中国肺癌杂志.2006，23(03)234-235.

通信作者：杨志祥（1973.11-），男，河北沙市人，博士，重庆市中山医院肿瘤科副主任医师，研究方向：实体瘤的放、化疗及综合治疗

基金项目：重庆市卫生局医学科研项目：他莫西芬联合同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床研究（2013―2―112）