抗肿瘤药的时辰药理学进展

抗肿瘤药的时辰药理学进展

金杨君

金杨君（浙江省东阳市人民医院浙江东阳322100）

时辰药理学是研究药物与生物周期相互关系的一门学科，它研究内容是药物疗效、毒性以及药动学基于生物节律的普遍存在而导致的节律性变化，又称时间药理学。根据机体自身生物节律，用时间治疗学的原则和方法，釆取节律性给药，从而达到降低化疗药物毒性、提高疗效，并改善患者生存质量的目的。

1昼夜节律及其调控

生物节律是生命活动的基本特征。人体的活动、生长繁殖及某些细微的形态结构，在长期的进化过程中形成与外界环境相适应的各种生物节律。如超昼夜节律、昼夜节律、周节律、月节律、年节律等[1]。哺乳类动物有9个特异基因相互作用以调节细胞的昼夜活动。细胞周期的昼夜活动又反过来调节其他基因的转录和转录后程序，从而形成细胞生物学24小时周期变化，即所谓的“昼夜节律”。对于昼夜节律的调控是位于下丘脑基底部的视交叉上核通过神经介质和松果体分泌的褪黑素将外部光周期信息整合到体内，使人体内的生理活动随24小时明暗交替，呈现规律性变化，峰值和谷值在预定的时间内发生。

2肿瘤组织的细胞动力学昼夜节律

肿瘤生长具有明显的时间节律性。若将DNA合成作为参数，卵巢瘤的高峰在11：00－15：00，肺癌在6：00－12：00，结合时间节律应用DNA合成的抗癌药物，可增强药物的疗效[1]。一般来说，生长缓慢、分化良好的肿瘤细胞仍维持近似24小时的昼夜节律，但振幅和时相有所改变，而处于快速增殖或病情进展迅速的肿瘤则表现为以12小时甚至8小时为周期的超昼夜节律。正常机体组织及肿瘤组织各自操作细胞动力学的昼夜节律变化为抗肿瘤药物的时间治疗学提供了契机[2]。根据肿瘤的昼夜节律特点调整用药可极大提高抗肿瘤药的疗效以及显著降低其毒副作用。一般肿瘤患者化疗时间应选择在上午或者晚上进行。

3抗肿瘤药物的时辰药理学研究

3.1抗生素类抗肿瘤药

具有时辰药理学用药特点的抗生素类抗肿瘤药有多柔比星（阿霉素，ADM）、表柔比星（EPI）、柔红霉素（DNM）、博来霉素（BLM）等。ADM在18：00给药毒性最小，而肿瘤抑制率、完全缓解率均比当日其余时间点给予同样剂量时高。DNM对小鼠的毒性具有显著的昼夜节律，且药物剂量不同会引起毒性的昼夜节律性位相改变。对大鼠于6：00、12：00、18：00、24：00的4个时间点分别静脉注射BLM，其半衰期（t1/2）和药－时曲线下面积（AUC）于6：00时给药组最高，是12：00、24：00组t1/2的2倍以上，AUC是18：00组的1.5倍以上。EPI由于注射时间不同，动物因骨髓和肠道毒性而死亡的数目差别很大。

3.2植物药类抗肿瘤药

具有时辰药理学用药特点的植物药类抗肿瘤药有长春新碱（VCR）、长春瑞宾（NVB）、依托泊苷（VP－16）、多西紫杉醇、多西他赛（泰素帝，TXT）、三尖杉酯碱（HRT）等。NVB是一种长春碱类细胞毒抗肿瘤新药，研究发现，7：00时毒性最高。大鼠分别于昼夜4个不同时间点静脉注射VCR后发现，其t1/2和AUC值在6：00时最高，24：00时最低。对肺癌患者静脉注射VP－16研究，用药的血药浓度在9：00时要显著高于21：00时。多西紫杉醇是一种紫杉醇类抗肿瘤药研究发现，其最大疗效和耐受量均出现在7：00时组，而最大毒性则出现在19：00时组。TXT是紫杉醇类的抗癌新药，Granda等发现对小鼠乳腺癌，无论给药剂量如何，最大疗效和小鼠耐受量均出现在小鼠休息期，而最大毒性则出现在活动期，提示对乳腺癌患者的最佳应用时间在午夜休息期间。而国内对HRT依时毒性的研究也发现，在明期用药，大鼠白细胞下降74.1%，而暗期仅下降23.4%，而小鼠急性死亡率在暗期较高。

3.3抗代谢类抗肿瘤药

具有时辰药理学用药特点的抗代谢类抗肿瘤药有5－氟尿嘧啶（5－FU）、氨甲蝶呤（MTX）、阿糖胞苷（Ara-C）、6－巯嘌呤（6－MP）等。对上述药物的耐受性在傍晚或夜间睡眠期最佳。

3.4烷化剂类抗肿瘤药

具有时辰药理学用药特点的烷化剂类抗肿瘤药不多，环磷酰胺对小鼠的致死率及膀胱促畸性的变化节律，峰值在明相初期而谷值在暗相初期或中期，在6：00与24：00给药存活率最高，在18：00时存活率最低。

4时辰化疗的临床应用

4.1结直肠癌

欧共体癌症治疗协作组织（EORTC）对超过2000名患者进行试验，结果显示，时辰化疗组比常规化疗组毒副反应降低了2%－10%，疗效提高2倍。

4.2肝癌

中晚期的肝癌疗效一般较差，李凌等报道，应用门静脉置管时辰化疗+持续化疗联合经皮导管肝动脉化疗栓塞疗法使所治4例患者肿块均明显缩小，生存期延长，其中1例有癌栓者门静脉主干癌栓消失。这有可能成为中晚期肝癌治疗的一条有效途径，值得进一步研究探讨。

4.3口腔癌

杨凯等研究表明，CBP+5－FU对口腔鳞癌患者行时辰化疗能达到减毒增效的目的，且方法简单易行，适合临床推广。

5抗肿瘤药昼夜节律的机制

尽管根据昼夜节律而进行的抗肿瘤药依时疗法表现出良好效果，但目前在临床实践中并未广泛应用，部分是因其机制并不十分清楚。研究发现，抗肿瘤药的药效和毒性的昼夜节律性和血浆的时间药动学有关，较低的Cmax和AUC能提高药物的疗效并降低药物毒性，而抗肿瘤药的t1/2也与其药效和毒性有关。此外，易感靶器官昼夜节律与肿瘤细胞增殖节律的改变以及相对于健康组织而言，肿瘤组织昼夜节律的改变均有可能影响抗肿瘤药的昼夜节律性。此外，研究发现部分与物质代谢、细胞周期调节相关的酶可能与抗肿瘤药昼夜节律性有关，这些酶有二氢嘧啶脱氢酶、脱氧胸腺嘧啶核苷脱氢酶、二氢叶酸还原酶、拓扑异构酶Ⅰ等。

6结语

时辰治疗符合人体生物节律，具有高效低毒，提高患者生活质量的特点。化疗药物联合应用时，可以按照不同药物的最佳作用时间给药，而获得最大疗效。

参考文献

[1]彭鲁,郭成业.抗肿瘤药物时辰药动学研究进展[J].首都医药，2000,7（4）：30－31.

[2]王跃红.肿瘤时辰化疗的临床研究进展[J].中国医学文摘，2005,19（1）：79－80.