阿卡波糖临床降糖及急性毒副作用

阿卡波糖临床降糖及急性毒副作用

蒋跃根应葳马鹏程陶松宁王峰来仇宁

蒋跃根应葳马鹏程陶松宁王峰来仇宁（通讯作者）

（中国医学科学院皮肤病医院检验科江苏南京210042）

【摘要】目的观察健康男性志愿者口服浙江海正药业股份有限公司生产的阿卡波糖片后血葡萄糖（GLU)变化及急性毒副作用。方法对40名健康男性志愿者单独服用蔗糖及蔗糖、阿卡波糖同时服用后，0、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4h的血糖连续监测，并检测服用阿卡波糖前后血生化指标：葡萄糖(GLU)、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、尿素(Urea)、肌酐(Cr)；血液分析指标：红细胞（RBC）、白细胞(WBC)、血小板（PLT)、血红蛋白（Hb）的改变。结果蔗糖单独服用，血糖平均最低浓度（Cmin）为4.26±0.67mmol/L，血糖平均最高浓度（Cmax）为8.04±1.06mmol/L，4h血糖时间曲线下面积（AUC(0-4)）为21.73±2.48mmol/L/h。蔗糖、阿卡波糖同时服用，血糖Cmin为4.7±0.32mmol/L，血糖Cmax为5.88±0.77mmol/L，AUC(0-4)为20.14±1.53mmol/L/h，血糖浓度明显降低，在0.25、0.5、0.75、1、2.5、3、3.5h有极显著性差异（p<0.01）,在4h有显著性差异（p<0.05）。蔗糖单独服用，血糖漂移（GE）为4.44±1.28mmol/L，血糖坪浓度（Css）为5.43±0.62mmol/L。蔗糖、阿卡波糖同时服用GE为1.55±0.78mmol/L，Css为5.14±0.38mmol/L，两者均降低，有极显著性差异（p<0.01）。除67.5%的受试者出现不同程度的腹泻或腹胀外，无明显不良反应。结论阿卡波糖有明显的降糖作用，能够有效地控制餐后血糖，并且改善餐后血糖波动，平稳血糖，值得临床推广运用。

【关键词】阿卡波糖糖尿病降糖作用血糖波动不良反应

【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）30-0133-03

Clinicalglucose-decreasingeffectandacutesideeffectsofacarbose

YuegenJiangYingweiPengchengMaSongningTaoFenglaiWangQiuning

(DermatologicalhospitalclinicallaboratoryofChineseAcademyofMedicalSciences,JiangsuNanjing210042，China)

【Abstract】ObjectiveToinvestigateglucose-decreasingeffectandacutesideeffectsoftherapyofacarbosemadeinHaizhengpharmaceuticalcompanyofZhejiangprovinceonhealthymalevolunteers.MethodsAftertakensucrosewithacarboseandtakensucrosesingly,bloodglucosewerecontinuousmonitoredby0,0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,2.5,3,3.5and4hours,whilebiochemicalindicatorsGLU,ALT,AST,Urea,CrandbloodcomponentindexesRBC,WBC,PLT,andHbwerealsodetected.ResultsBloodglucoseCmin,CmaxandAUC(0-4)were4.26±0.67mmol/L,8.04±1.06mmol/Land21.73±2.48mmol/L/hrespectivelywhensucrosewassinglytaken,whileBloodglucoseCmin,CmaxandAUC(0-4)were4.7±0.32mmol/L,5.88±0.77mmol/L,20.14±1.53mmol/L/hrespectivelywhensucrosewastakenwitharcarbose.Bloodglucosewasreducedobviouslyandtherewereverysignificantdifferenceson0.25,0.5,0.75,1,2.5,3,3.5hours(P<0.01).Therewassignificantdifferenceon4hours(P<0.05).GEwas4.44±1.28mmol/LandCsswas5.43±0.62mmol/Lwhensucrosewastakensingly,whileGEwas1.55±0.78mmol/LandCsswas5.14±0.38mmol/Lwhensucrosewastakenwitharcarbose.Theywerebothreducedandhadverysignificantdifferences((P<0.01).Exceptfor67.5%participantsexhibitedbellyacheordiarrhoeaatdifferentdegrees,therewasnoobvioussideeffects.ConclusionsArcarbosehasobviousglucose-decreasingeffectandcontrolpost-prandialglycemiaeffectively.Itamelioratesbloodglucoseexcursion,stabilizesbloodglucose,anddeservesclinicalapplications.

【Keywords】ArcarboseDiabetesGlucose-decreasingeffectBloodglucoseexcursionSideeffects

近年来，随着人们生活水平的提高，饮食结构的变化，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势，发病逐步年轻化。糖尿病已成为威胁人类健康的常见病，有效控制血糖是治疗糖尿病的基本目标。目前糖尿病的治疗方法包括了饮食、运动、口服降糖药和胰岛素治疗等。口服降糖药中的糖苷酶抑制剂可以抑制餐后血糖的升高，一定程度上降低空腹血糖，并改善外周靶组织对胰岛素的敏感性，减少糖尿病患者胰岛素的用量[1]。中国人的饮食结构以碳水化合物为主，高碳水化合物饮食更多影响餐后血糖，因此以降低餐后血糖为主的降糖药更加适合中国人群[2]。本研究对健康人群口服阿卡波糖的降糖作用进行观察，为临床用药提供参考依据。

1.材料与方法

1.1研究对象

健康男性志愿者40名，年龄19岁～27岁，体重55～78公斤。血压、心电图正常。无药物过敏史，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）正常，乙肝表面抗原（HBsAg）阴性、试验前和试验期间未服用其他任何药物。受试者试验期间避免剧烈运动，亦不长时间卧床，禁饮酒、茶、柚子汁、咖啡及其它含咖啡和醇类饮料，并禁止吸烟。受试者为自愿并签署知情同意书。试验在I期临床专用病房进行，受试者得到医护人员的监护。试验过程中有医疗监护及急救条件，试验周期为1周。

1.2仪器及试剂

仪器为美国BECKMAN-COULTER公司生产的LH750血液分析仪和AU680全自动生化分析仪。分析试剂为仪器配套试剂，其中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、尿素氮（Urea）、肌酐（Cr）检测试剂为上海科华东菱诊断用品有限公司提供，葡萄糖（GLU）检测试剂为中生北控生物科技股份有限公司。阿卡波糖片为浙江海正药业股份有限公司生产，规格为50mg，口服给药。

1.3检测方法

受试者首先单独服用75g蔗糖，测定0～4h内的血糖变化情况。第二天，受试者同时服用75g蔗糖和100mg阿卡波糖，再次测定0～4h内的血糖变化情况。所有受试者在试验前后抽取静脉血，对其生化指标和血液分析指标进行测定。各检验项目均严格按照仪器及试剂盒说明书进行，并同时做好室内质控对照，质控结果均在质控范围内。

1.4统计方法

采用SPSS5.0统计学软件进行数据分析，组间比较采用配对t检验，计量资料以（x-±S）表示。

2.结果

2.1血糖浓度（c）及血糖时间曲线下面积（AUC）的改变

实验前0小时血糖均无差异（P>0.05）。蔗糖单独服用，血糖平均最低浓度（Cmin）为4.26±0.67mmol/L，血糖平均最高浓度（Cmax）为8.04±1.06mmol/L，4h血糖时间曲线下面积（AUC(0-4)）为21.73±2.48mmol/L/h；蔗糖、阿卡波糖同时服用，血糖Cmin为4.7±0.32mmol/L，血糖Cmax为5.88±0.77mmol/L，AUC(0-4)为20.14±1.53mmol/L/h（见表1）。其中蔗糖、阿卡波糖同时服用与蔗糖单独服用的血糖浓度明显降低，在0.25、0.5、0.75、1、2.5、3、3.5h有极显著性差异（p<0.01）,在4h有显著性差异（p<0.05）；各时间点的血糖时间曲线下面积AUC均有极显著性差异（p<0.01）。血糖浓度-时间曲线（见表2），蔗糖单独服用血糖在3.5～9.2mmol/L范围内，蔗糖、阿卡波糖同时服用血糖在4.3～6.7mmol/L范围内。

表1蔗糖单独服用及蔗糖、阿卡波糖同时服用各时间点的血糖浓度（c）及血糖时间曲线下面积（AUC）的比较（n=40,x-±S）

*P<0.05;**P<0.01

表2蔗糖单独服用及蔗糖、阿卡波糖同时服用血糖浓度

（mmol/L）-时间（h）曲线

2.2血糖漂移（GE）和血糖坪浓度（Css）的变化

蔗糖单独服用，GE为4.44±1.28mmol/L，Css为5.43±0.62mmol/L。蔗糖、阿卡波糖同时服用GE为1.55±0.78mmol/L，Css为5.14±0.38mmol/L，两者均降低，有极显著性差异（p<0.01）（见表3）。

表3蔗糖单独服用及蔗糖、阿卡波糖同时服用血糖漂移（GE）和血糖坪浓度（Css）的比较（n=40,x-±S）

*P<0.05;**P<0.01

2.3阿卡波糖服用前后临床不良反应及实验室检查结果

阿卡波糖试验中有较多的受试者出现不同程度的腹泻或腹胀，服用受试制剂后有27例受试者出现，发生率为67.5%（27/40）。试验后检测受试者的生化指标ALT、AST、Urea、Cr、GLU均在正常范围，其中Cr含量比实验前降低，有极显著性差异(p<0.01)（见表4）；血液分析指标WBC、RBC、Hb、PLT均在正常范围，其中WBC数量、RBC数量、Hb含量比试验前降低，有极显著性差异(p<0.01)(见表5)。

表4试验前后生化指标结果比较（n=40,x-±S）

*P<0.05;**P<0.01

表5试验前后血液分析指标结果比较（n=40,x-±S）

*P<0.05;**P<0.01

3.讨论

阿卡波糖是一种生物合成的假性四糖，对小肠壁细胞刷状缘的-α葡萄糖苷酶的活性具有抑制作用，从而延缓了肠道内多糖、寡糖或双糖的降解，使来自碳水合物的葡萄糖的降解和吸收入血速度变缓，降低了餐后血糖的升高，使平均血糖值下降，从而达到降低血糖的作用。临床上常配合饮食治疗糖尿病，既可以单独应用也可以与其他糖尿病药物合用治疗糖尿病[3-4]。

本研究结果显示，蔗糖、阿卡波糖同时服用与蔗糖单独服用的血糖浓度明显降低，在0.25、0.5、0.75、1、2.5、3、3.5h有极显著性差异（p<0.01）,在4h有显著性差异（p<0.05）；由于糖尿病以控制病人血糖为目的，血糖的浓度时间曲线下面积（AUC）更能反映药物的疗效。各时间点的血糖时间曲线下面积AUC均有极显著性差异（p<0.01），蔗糖、阿卡波糖同时服用AUC(0-4)为20.14±1.53mmol/L/h，蔗糖单独服用AUC(0-4)为21.73±2.48mmol/L/h，说明阿卡波糖可以降低4小时内的餐后血糖，有明显的降糖作用。临床上常用血糖漂移(Glucoseexcursion)，即GE=Cmax-Cmin来反映葡萄糖的波动，进而反映药物平稳降糖的能力。在糖尿病患者中，血糖波动的大小跟患者糖尿病并发症的多少、炎症因子释放多少等因素是相关的[5-6]。对于糖尿病患者来说，一个良好的降糖药物应该能够平稳降糖，即坪血糖值Css应降至安全范围内。结果显示，蔗糖单独服用，血糖Cmin为4.26±0.67mmol/L，血糖Cmax为8.04±1.06mmol/L，GE为4.44±1.28mmol/L，Css为5.43±0.62mmol/L；蔗糖、阿卡波糖同时服用血糖Cmin为4.7±0.32mmol/L，血糖Cmax为5.88±0.77mmol/L，GE为1.55±0.78mmol/L，Css为5.14±0.38mmol/L，GE与Css均降低，有极显著性差异（p<0.01）。蔗糖单独服用血糖在3.5～9.2mmol/L范围内，蔗糖、阿卡波糖同时服用血糖在4.3～6.7mmol/L范围内。说明阿卡波糖能够改善餐后血糖波动，平稳血糖，并且降低低血糖的发生情况，达到消峰去谷的作用[7-8]。试验中有较多的受试者出现不同程度的腹泻或腹胀，发生率为67.5%（27/40）。临床出现的上述不良反应应与同时服用阿卡波糖和大剂量蔗糖有关，此时蔗糖的分解和吸收被抑制，导致肠内渗透压大大升高，血浆和肠腔之间的渗透压差增大，血浆中的水分很快透过肠粘膜进入肠腔，直到肠内容物被稀释成等张，肠腔存留的大量液体刺激肠运动而致腹泻，属于高渗型腹泻。在实际临床应用中，糖尿病患者不可能如此大剂量的服用蔗糖，因此这种高渗性腹泻发生的可能性会较小。实验室检查，受试者所有指标均在正常范围内，其中Cr含量、WBC数量、RBC数量、Hb含量比试验前降低，有极显著性差异(p<0.01)。尽管出现与药物可能有关的异常较轻，仍应提示临床用药时注意监测肾功能、白细胞和红细胞。有研究报道，阿卡波糖可以降低2型糖尿病患者慢性炎症相关因子的水平，从而改善患者体内慢性炎症状态，因此其对白细胞数目的降低仍需进一步研究[9-13]。

综上所述，阿卡波糖有明显的降糖作用，能够有效地控制餐后血糖，并且改善餐后血糖波动，平稳血糖，值得临床推广运用。

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