以氨基酸为手性源制备手性固定相的研究进展

以氨基酸为手性源制备手性固定相的研究进展

高仰哲

安徽红杉生物医药科技有限公司安徽234000

摘要：手性氨基醇具有广泛用途，所以合成手性氨基醇仍是学者们未来的重要任务之一，手性分离的发展必定会促进手性药物的发展，而且也为手性新药的研制和开发提供了有效地分析手段，以氨基酸为手性源的手性固定相具有很重要的地位。目前，我们还需要进一步对基于氨基酸类的手性固定相的研究，一方面要制备出合适的链结构；另一方面，也要找到好的搭载体，使其更好发挥作用。因此，我们有理由相信，随着研究的深入，应用手性固定相来进行分离会有更广阔的应用前景。基于此本文分析了以氨基酸为手性源制备手性固定相的研究。

关键词：氨基酸；手性源；固定相

1、概述

人工合成的手性聚合物与天然大分子相比，在结构和键的连结方式上更具多样性。手性聚合物一般含有一个或多个手性中心，具有比较规整的高层次结构，通常表现出较高的手性识别能力，目前已手性固定相及手性分离膜等领域获得了广泛的应用，例如用螺旋聚甲基丙烯酸三苯甲基酯制备的高效液相色谱的手性固定相，对很多外消旋体都表现出了较强的手性识别能力。目前，制备与天然大分子具有类似结构的聚合物，特别是氨基酸衍生的旋光性高分子已成为高分子材料领域的研究热点主要包括旋光性聚酰胺、旋光性聚酯以及旋光性聚酰胺酰亚胺等，这些高分子材料在手性分离、手性液晶、手性催化剂、非线性光学材料等领域具有广泛的应用价值。

氨基酸（Aminoacid）是蛋白质(protein)的基本成分，赋予蛋白质特定的分子结构形态，使它的分子具有生化活性，典型的生物大分子聚合物，不仅是生物重要的组成成分，而且是手性助剂和有机合成中的物质基础，以氨基酸为基础合成的聚合物也将显示一定的生物相容性以及可生物降解性。利用氨基酸进行合成手性聚合物的研究从1960年开始[20]，带有由于特有的不对称结构以及生物相容性能手性氨基酸侧基的聚烯烃在药物输送、生物降解材料，手性固定相、手性不对称催化合成以及金属离子吸附剂等方面具有潜在的应用价值，作为人体必需氨基酸，手性氨基酸有许多优异的特性，如它的稳定多肽α-螺旋构象，所形成的聚合物也可以通过分子内氢键形成稳定的螺旋结构，在医药、食品、等行业具有重要的应用前景。

许多具有生物活性的化合物，其两种对映体往往有着有不同程度的活性，或者其生理作用完全不同。研究和利用以氨基酸为手性源制备手性固定相的发展具有非常重要的意义，需要进一步加强对其的研究。

2、氨基酸为手性源制备手性固定相的研究

现代有机合成化学，特别是不对称合成化学的发展，为获得单一异构体的手性化合物提供了强大的理论基础。每一个不对称合成反应的发现，都可以促使一些新的手性药物走向市场，几乎可以这样讲，每一个手性药物的上市都和不对称合成化学家发展新的不对称合成方法有关。同时，手性药物的发展反过来又促进了不对称化学的进步。近年来，不对称合成的研究，在国内也得到广泛的重视。

在手性化学合成(或称不对称合成)方面，20世纪后半叶不对称合成方法有了快速发展，它经历了四个阶段(即四种方法)的进展。

2.1手性源合成

原料为手性化合物A＊，经不对称反应，得到另一手性化合物B＊，即手性原料转化成反应产物。这个方法的缺点是手性化合物A＊不易得到。

2.2手性助剂合成

利用手性助剂R＊与原料A结合成AR＊进行不对称诱导反应，产生B＊R＊，收回R＊，则可得到新的手性化合物B＊。

2.3手性试剂合成

利用手性试剂，直接参与不对称诱导反应，而产生新的手性化合物B＊。例如，不对称硼氢化就是由光学活性的硼氢试剂进行反应的。

2.4不对称催化合成

用手性催化剂C＊参与不对称催化反应，得到新的手性化合物。

此法应是获得单一异构体的手性药物的最有前景的方法。经过许多科学家的努力，已经实现了手性催化加氢、氧化等多种反应。例如现在利用不对称合成可以生产解热镇痛药S-奈普生、手性抗癌药物Taxol等多种手性药物。

3、以氨基酸为手性源制备手性固定相的研究

由于氨基酸在自然界中广泛存在，因此以廉价、易得的氨基酸为手性源合成手性氨基醇是最常见的方法。

3.1以苯甘氨酸为原料

刘丰良、肖清波、沈霞等[7]将叔丁基苯胺经二甲基化、甲酰化得到5-叔丁基-2-二甲氨基苯甲醛12，与L-苯甘氨酸经LiAlH4直接还原，得到二齿手性氨基醇13，经缩合、还原，得到新型三齿手性氨基醇（2S）-2-[(5-叔丁基-2-二甲氨基）苯基]甲氨基-2-苯基乙醇14，ee值为98%。反应路线如图1所示。

图1

刘丰良、刘言萍、沈霞等以L-苯甘氨酸为手性源，经甲酯化、格氏化两步反应得到化合物18，L-苯甘氨酸直接还原得到化合物19，N，N-二甲基苯胺通过对位溴化、Vilsmeier反应得到醛20。18和19分别与醛20经缩合、还原反应得到新型多齿手性氨基醇21和22，产率分别为73.8%和83.8%。该反应路线具有反应条件温和、收率高等优点。

3.2以L-亮氨酸为原料

刘丰良、李媛媛、王文革等将甲基苯胺经甲基化、甲酰化得到N，N，N-三甲基-2-氨基苯甲醛30。L-亮氨酸经酯化、格氏反应得到二齿手性氨基醇31。将30与31经缩合、还原，得到三齿手性氨基醇32，ee值为62%。反应路线如Scheme11所示。其中考察了主体三齿手性氨基醇对客体布洛芬和扁桃酸对映体的手性识别能力，结果表明，当主客体物质的量之比为1∶1时，化合物32对布洛芬及扁桃酸消旋体的α位甲基质子分别产生11.2Hz和9.2Hz的化学位移差值。

3.3以L-丝氨酸为原料

赵文献等以L-丝氨酸为手性源，经过酯化、缩合、还原氨化、关环反应合成33，然后用无水THF作溶剂，催化量碘存在下与异丙基溴化镁发生格式反应，成功得到了一种具有光学活性的新的手性β-氨基醇34（手性胡椒醛基氮杂环丙醇）。首次将其应用于催化二乙基锌对苯甲醛的不对称加成反应中，得到了较高的产率82.8％和较好的ee值76.1％。

赵瑞娟等以L-丝氨酸为手性源，经酯化、缩合、还原氨化、关环等反应，得到含1个手性中心的茚满基氮杂环丙基羧酸酯35，之后与环丙基溴化镁发生格氏试剂反应，于酸性条件下水解得到一种新的茚满基氮杂环丙基二环丙基三级醇手性配体36，产率83.86％，反应路线如图2所示。这为合成这类具有光学活性化合物提供了一条高效便捷的方法。

图2

3.4以其它L-氨基酸为原料

此外，杨光云等[以天然的L-亮氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸为原料，经还原、缩合，合成了3种(S)-2-咪唑基手性醇。李俊奇等以天然L-苯丙氨酸为起始原料，经简单的两步反应生成手性β-氨基醇。

总之，随着科学技术的发展，从药物对映体的药动学研究中获得了大量结果，表明药物对映体具有不同的药动学和药效学。本文主要分析了以氨基酸为手性源制备手性固定相的研究，以期提供一些借鉴。

参考文献

[1]马楠.以β-氨基酸酯衍生物为手性源不对称的合成2，3，6-三取代哌啶类生物碱[D].复旦大学，2003.

[2]年帅.以手性氨基酸为手性源的氮膦双配基配体的合成[D].河北大学，2016.

[3]赵艳.基于氨基酸的酰胺类手性固定相的制备[D].山东轻工业学院，2009.

[4]廖宝星.轻烃芳构化生产芳烃技术进展[J].化学世界，2009(6)：373-376.