盐酸二甲双胍缓释片的人体相对生物利用及等效性研究

盐酸二甲双胍缓释片的人体相对生物利用及等效性研究

陈新贵

陈新贵

滁州市第一人民医院药剂科安徽滁州239000

【摘要】目的探讨盐酸二甲双胍缓释片和普通片的人体相对生物利用度及其生物等效性。方法选取50名身体健康的男性志愿者为授药研究对象，以给药方式的不同平均分为单剂量组和多剂量组，每组25例；对单剂量组采用自身交叉实验，每天服用一次一定剂量的盐酸二甲双胍普通片，一段时间后，每天服用一次一定剂量的盐酸二甲双胍缓释片；多剂量组仍采用自身交叉实验的方法，每天给药一次以上服用一定剂量的盐酸二甲双胍普通片，一段时间后每天一次以上服用一定剂量的盐酸二甲双胍缓释片；详细记录服药过程中两组志愿者在不同时间段的血药浓度和药学动力参数。结果两组受试组的药物动力学参数比较显示，两组的AUC项目上，P>0.05，差异不具有统计学意义；而Tmax和Cmax的比较上，差异P<0.05，具有统计学意义；多剂量组各项的比较上，P<0.05，均具有统计学意义。结论盐酸二甲双胍普通片与盐酸盐二甲双胍缓释片在药效上具有相同的生物等效性，但盐酸二甲双胍缓释片的用量小、药效更持久、毒副作用明显较小，值得临床用药中广泛运用与推广。

【关键词】盐酸二甲双胍缓释片；人体相对生物利用；等效性

盐酸二甲双胍是用于治疗糖尿病的一种口服降血糖药物，属于双胍类药物[1]。盐酸二甲双胍对糖尿病的治疗临床效果确切、作用明显、毒副作用相对较小、性价比高等优点，奠定了其在糖尿病治疗中无可取代的位置。但盐酸二甲双胍普通片的药效持续时间短，如想达到治疗糖尿病的目的，需持续、大剂量地用药，这给患者机体带来了极大的负担，负作用和不良反应也相应增多，因此医学上将其改良后制成了缓释片，延长了普通片的药效作用时间，减少了服药的剂量和次数，大大改善了过量服药带来的毒副作用[2]。因此我院将盐酸二甲双胍普通片与盐酸二甲双胍缓释片的人体相对生物利用率及其生物等效性进行了对比分析，现将分析结果整理如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取50名身体健康的男性志愿者（接受实验前均签署知情同意书），按照给药方式的不同平均分为单剂量组和多剂量组，每组25例；单剂量组年龄20~30岁，平均年龄（22.4±3.2）岁；身高170~180cm，平均身高（173.5±5.1）cm；体重60~80kg，平均体重（67.2±5.5）kg。受试人在接受实验之前均接受完整的病史回顾、体格测验及生命体征的检查，其血常规、尿常规等一切化验结果正常。两组受试者在年龄、身高、体重的比较上，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2用药规格

盐酸二甲双胍片（普通片），生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司；规格型号：0.5g*10s*2板。盐酸二甲双胍缓释片，生产厂家：河南天方药业股份有限公司；规格型号：0.5g（以C4H11N5·HCL计）。药品选用均符合国家标准，且在有效期内使用。

1.3仪器选用

色谱仪选用美国安捷伦公司生产的1260型高效液相色谱；检测器选用美国安捷伦公司生产的DADG135D检测器；色谱工作站选用美国安捷伦1260高效液相色谱工作站。

1.4用药方法

针对单剂量组，空腹10h后，采血保存，于次日清晨8时空腹服用2片0.5g每片的盐酸二甲双胍片，分别于服药后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3.5h、5h、7h、9h、12h进行静脉抽血，每次5ml并进行血浆分离，保存。连续服药5天，每天服药一次，服药期间保持饮食清淡健康。5天后停药，停药一周后服用药剂改为盐酸二甲双胍缓释片，每次服用两片0.5g每片的缓释片，空腹服药前采血，服药后按相同时间点进行静脉抽血，并进行血浆分离后保存；多剂量组每天服用盐酸二甲双胍片两次，时间为早上8点和晚上20点，每次剂量为1片规格为0.5g每片的普通片，连续服药5天，采血时间为第3天到第5天每天空腹服药前和第5天服药后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3.5h、5h、7h、9h、12h。观察对比两组血液中的药物动力学参数和血药浓度，联合色谱仪及检测器测定单剂量受试组血液中Cmax（μg/ml）、t1/2（h）、Tmax（h）、AUCO→t（μg·h/ml）、AUCO→∞（μg·h/ml）平均值；和多剂量受试组血液中Cmax（μg/ml）、Tmax（h）、Cmin（μg/ml）、Cav（μg/ml）、AUC88（μg·h/ml）的平均值[3]。

1.5统计学处理

数据的收集与处理均由我院数据处理中心专门人员进行，保证数据真实性与科学性。初步数据录入EXCEL（2003版）进行逻辑校对与分析，得出清洁数据采用四方表格法进行统计学分析，分析结果以P＜0.05表示有统计学意义。

2结果

2.1两组受试组的药物动力学参数比较，详见表1和表2。

3讨论

糖尿病分为两种类型，一种为胰岛素依赖性糖尿病，此类患者需依靠外源的胰岛素维持生命，停用则会发生中毒，从而危及生命；而非胰岛素依赖性糖尿病则是因为自身胰岛素受体敏感度不高，无法感知血糖并对其进行分解，不必依赖外源的胰岛素，这是糖尿病中患病利率最高的一种[4]。

盐酸二甲双胍的药物作用机理是抑制肝脏中糖的异生，并促进肝脏周围的组织对糖的吸收作用，从而减少肠道组织对糖的吸收，达到减少血液中血糖的浓度的目的[5]。目前我国市场上主要的降糖药物为盐酸二甲双胍片，用于非胰岛素依赖型糖尿病，盐酸二甲双胍普通片极易溶于水，口服后主要被小肠吸收，口服6h后能被胃肠道完全吸收，但其生物利用度仅为55%左右，若想要维持其有效的血药浓度，则需多次数、大剂量的用药，这便导致了人体无法适应药性，出现大量的副作用，如呕吐、腹泻、食欲下降、口臭等肠胃不适的反应，过量服用还会引起乳酸中毒。针对这一现象，经过改良后的盐酸二甲双胍缓释片保留了普通片的药物作用机理和药效，增强了患者体内胰岛素受体的敏感度，并延长了药效持续时间，使得患者服药次数、剂量都大大减少，对机体的毒副作用也降到了最低[6]。

综合上述两组实验结果看来，盐酸二甲双胍缓释片与盐酸二甲双胍普通片的比较上，其中单剂量组药物动力学参数中的AUC项目上，差异不具有统计学意义，证明两种药物的AUC具有生物等效型；而Tmax和Cmax的比较上，差异P<0.05，具有统计学意义，表明盐酸二甲双胍缓释片能够维持药效的持续时间，且药效与盐酸二甲双胍普通片具有生物等效性；多剂量组各项比较均为P<0.05，所以，使用盐酸二甲双胍缓释片代替普通片治疗糖尿病，可有效减少患者用药次数和用药剂量，减少患者机体的用药损伤和毒副作用，值得临床实践上的广泛推广与应用。

参考文献：

[1]朱芳芳，高慧升，KULKARNIAnand等.盐酸二甲双胍缓释片的溶胀机制与释放规律相关性研究[J].中国医药工业杂志，2013，44（4）：352-356.

[2]梅勇，李兴东.国产盐酸二甲双胍缓释片与美国fortamet（R）缓释片体外释放度的对比研究[J].临床合理用药杂志，2012，05（15）：18-19.

[3]席军，黄桂华.盐酸二甲双胍缓释制剂研究进展[J].中国医药科学，2011，01（6）：36-37.

[4]鞠浩.重组甘精胰岛素联合盐酸二甲双胍缓释片治疗初诊2型糖尿病的效果分析[J].黑龙江医学，2013，37（12）：1186-1187.

[5]蒲道俊，徐洁，罗娟等.熔融法制备盐酸二甲双胍缓释片及其稳定性考察[J].西南师范大学学报（自然科学版），2012，37（7）：65-69.

[6]吴燕，张春全，徐荣，等.不同厂家盐酸二甲双胍缓释片体外释放度考察[J].安徽医药，2014，（6）：1050-1052.