活性维生素D3对维持性血透患者hepcindin影响的研究分析

(整期优先)网络出版时间:2015-12-22
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活性维生素D3对维持性血透患者hepcindin影响的研究分析

张卓彭亮王清华

湖南省娄底市中心医院肾内科湖南娄底417000

摘要:目的:探讨活性维生素D3对维持性血透(MHD)患者铁调素(hepcindin)表达的影响以及对不宁腿综合征、贫血的影响。方法:将38例维持性血透并发不宁腿综合征的患者随机分成治疗组和对照组,治疗组在对照组治疗的基础上加用合理的活性维生素D3进行治疗。结果:治疗组血清iPTH、hsCRP、HBG、IL-6、hepcidin、铁治疗前后比较P<0.05;治疗后治疗组与对照组比较P<0.05。血清hepcidin的表达与血清铁、血红蛋白、hsCRP、IL-6的表达相关,并且与血清铁、血红蛋白呈负相关,与血清hsCRP、IL-6的表达呈正相关,且不宁腿综合征的临床症状明显减轻甚至消失。结论:活性维生素D3可抑制维持性血透患者hepcindin的表达,改善维持性血透患者的微炎症环境,改善贫血和不宁腿综合征的症状,为临床难治性肾性贫血提供新的治疗思路,为寻找新的治疗靶点及药物提供基础,改善了维持性血透患者的生存质量和生活质量,减少其住院率、输血率和死亡率,减少血液资源的浪费,减轻患者家庭经济负担,具有良好的社会效益及经济效益。

关键词:活性维生素D3;维持性血透;铁调素;血清铁;血红蛋白

Abstract:Objective:ItistoexploretheeffectsofactivevitaminD3onlevelsofhepcindininpatientswithmaintenancehemodialysis(MHD),onrestlesslegssyndromeandanemia.Methods:38MHDpatientswithrestlesslegssyndromewererandomlypidedintotwogroups:treatmentgroupandcontrolgroup.TreatmentgroupweretreatedwithactivevitaminD3inadditiontotheroutinemedicinetreatmenttothecontrolgroup.Results:ThereweresignificantdifferencesinlevelsofserumiPTH,hsCRP,HGB,IL-6,hepcidinandserumironaftertreatmentcomparedwiththosebeforetreatmentintreatmentgroup(P<0.05).Aftertreatment,therewerealsoapparentdifferencesinlevelsofserumiPTH,hsCRP,HGB,IL-6,hepcidinandserumironbetweentreatmentgroupandcontrolgroup(P<0.05).Thelevelofserumhepcidiniscorrelatedwiththelevelofserumiron,HGB,hsCRP,IL-6.ItisrevealedthatthelevelofserumhepcidinispositivelycorrelatedwiththelevelofhsCRPandIL-6whilenegativelywiththatofserumironandHGB.Itisalsofoundedthatthesymptomsofrestlesslegssyndromewereobviouslyrelievedorevendisappeared.Conclusions:ActivevitaminD3candecreasethelevelofhepcindinandthusimprovethemicro-inflammationinMHDpatients.Itcanalsoimprovethesymptomofanemiaandrestlesslegssyndrome,whichprovidesanewideaforthetreatmentofrefractoryrenalanemiaandlaysagoodfoundationforseekingnewtherapeutictargetsanddrugsforthetreatmentofMHDpatients.Therefore,itcanprolongsurvivalandimprovequalityoflifeofMHDpatientsbydecreasingrateofhospitalization,bloodtransfusionanddeath.Besides,itcanalsoreducethewasteofbloodresourceandlighteneconomicburdenofthepatients.Itisapparentthatithasmanysocialandeconomicbenefits.

Keywords:activevitaminD3;maintenancehemodialysis(MHD);hepcindin;serumiron;HGB

维持性血液透析(MHD)是终末期肾脏病(ESRD)患者血液净化治疗方式之一。活性维生素D3为维生素D3的一种较为重要的活性代谢物,有调节骨的无机盐的作用,口服后迅速被胃肠道吸收,并与受体结合后促进钙和磷吸收、升高血钙水平,它能促进骨骼矿化,降低血浆中甲状旁腺激素水平和减少骨钙消溶,改善骨骼、肌肉的疼痛及骨质疏松。我们前期的研究《维持性血透患者合并不宁腿综合征体内hepcidin的表达》证实伴发不宁腿综合征(RLS)与非RLS的维持性血透患者的血清hepcidin均增高,且均有血清铁的降低,而发生RLS的血透患者血清hepcidin表达较无RLS组明显增高(P<0.05)。不宁腿综合征是终末期肾病维持性血透(MHD)患者很常见的并发症,常常导致睡眠障碍,严重影响终末期肾脏病患者的生活质量。近年研究表明RLS是发生于中脑的多巴胺功能紊乱为基础的神经系统疾病。与铁缺乏密切相关[1]。铁调素是肝脏分泌的一种调节机体铁稳态的一类抗菌多肽[2]。在炎症和感染时,炎性细胞因子可直接刺激肝脏表达合成hepcidin,通过hepcidin负性铁调节作用,抑制单核-巨噬细胞系统铁释放和肠道铁吸收,最终导致低铁血症[2],诱发贫血和不宁腿综合征。本研究进一步探讨活性维生素D3对终末期肾脏病维持性血透患者铁调素的影响,从而进一步了解患者血清铁的变化以及对贫血、不宁腿综合征的疗效。

1.资料与方法

1.1一般资料我们在自己的研究《维持性血透患者合并不宁腿综合征体内hepcidin的表达》的基础上选取38例发生RLS的维持性血透患者随机分成治疗组和对照组。38例患者年龄大于18岁,均在我院血液透析中心接受规律血透等治疗6个月以上,透析充分,近3个月内无出血、无输血,无急性感染、恶性肿瘤、肝脏疾病、血液系统疾病、慢阻肺、严重心力衰竭、急性冠脉综合征及创伤、手术等因素。治疗组男15例,女4例,年龄(51±13)岁,其中慢性肾小球肾炎11例、高血压肾病3例、糖尿病肾病1例、多囊肾1例、梗阻性肾病2例、系统性红斑狼疮1例;对照组男13例,女6例,年龄(49±14)岁,其中慢性肾小球肾炎13例、高血压肾病1例、糖尿病肾病2例、多囊肾1例、梗阻性肾病1例、系统性红斑狼疮1例。两组间性别、年龄、透析龄、原发病构成比差异均无统计学意义(P>0.05),两组治疗前25羟维生素D均<10ng/ml,两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2治疗方法:治疗组给予活性维生素D3(骨化三醇胶丸)口服治疗,使患者血清全段甲状旁腺激素(iPTH)治疗目标值为150~300pg/mL,并维持治疗16周;对照组未给予活性维生素D3治疗。两组均进行规律血液透析,并补充铁剂、叶酸等,低磷饮食,并根据血钙水平个体化补钙;两组均根据体重补充重组人促红细胞生成素r-HuEPO,均采用透析结束时静脉注射>450U/(kg·周)。

1.3实验室检测:两组均在治疗前和治疗16周后采血,并在采血当日透析前30min空腹采集,共三份,两份分别送生化室和同位素室,检测iPTH、hsCRP、血清铁、铁蛋白、血红蛋白(HBG)。另一份置-70℃冰箱低温保存。

1.4血清铁调素和白细胞介素(IL-6)测定采用竞争性同相酶联免疫分析法ELISA定量测定铁调素、IL-6,试剂盒为美国R&D公司,实验操作按说明书进行。

1.5统计学处理:采用SPSS19.0软件进行统计学分析,所有计量资料均采用均数±标准差(±s)表示,计量资料组间比较采用方差分析检验法进行处理;以P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

两组患者治疗前后血清iPTH、hsCRP、HBG、IL-6、hepcidin、铁等变化情况比较见表1,治疗前两组患者血清iPTH、hsCRP、HBG、IL-6、hepcidin、铁水平差异均无统计学意义(P>0.05)。

治疗组血清iPTH、hsCRP、HBG、IL-6、hepcidin、铁在治疗前后比较P<0.05;治疗后治疗组与对照组比较P<0.05。血清Hepcidin的表达与血清铁、血红蛋白、hsCRP、IL-6的表达相关,并且与血清铁、血红蛋白呈负相关,与血清hsCRP、IL-6的表达呈正相关,且不宁腿综合征的临床症状明显减轻甚至消失。

3.讨论

肝细胞合成和分泌的hepcidin是控制肠道铁吸收,调节机体铁稳态的体液因子,在慢性肾脏病患者的铁代谢调控中起着重要作用[3]。Fleming等[4]发现hepcidin表达增加可出现循环铁降低,肠道铁吸收减少,单核吞噬细胞单核巨噬细胞内铁增加,说明hepcidin直接抑制贮存铁从单核吞噬细胞单核巨噬细胞的释放,而低水平的hepcidin加快铁从单核巨噬细胞的释放。hepcidin持续高水平最终将导致红细胞生成可获取铁量的减少,导致贫血。反之,hepcidin表达减少会导致十二指肠铁吸收失调节和铁超负荷,表明肝细胞hepcidin与肠道铁转运分子表达水平呈负相关。hepcidin作为一种铁调节激素,其表达除了受饮食铁水平、机体铁状况影响外,炎症、慢性感染、缺氧以及骨髓对红细胞生成信号的反应也影响hepcidin的调节与表达[5]。

国外有研究证实血清Hepcidin的表达和炎症反应有关联,IL-6的升高,可能会刺激血清Hepcidin的表达,最终抑制铁释放,从而产生缺铁性贫血。IL-6调节血清Hepcidin的表达,其作用机制是通过与信号传导及转录活化因子3(STAT3)的结合,激活血清Hepcidin的转录活化因子,从而使血清Hepcidin的表达增加[6]。血液透析患者常处于慢性微炎症状态,有研究证实慢性炎症因子IL-6表达和肾性贫血患者血清Hepcidin的表达呈正相关性,提示慢性炎症可以刺激Hepcidin表达的上调,从而进一步影响铁的正常代谢,导致了贫血的产生[7]。

维生素D具备钙磷调节之外的重要的病理生理作用:如抗炎、免疫调节、对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RSA)负性调节、抗增殖作用等[8][9]。临床观察证实活性维生素D缺乏与血透患者的生存率有关[10]。

已有研究显示Hb水平与活性25羟维生素D水平呈正相关;活性维生素D缺乏是贫血的独立危险因素之一。活性维生素D可间接增加铁在肠道的吸收而改善铁营养,进而减轻贫血的程度。维生素D缺乏对肾性贫血的影响可能与使铁调素的表达上调及铁代谢有关[11]。

滕兰波等研究也证实,随着25羟维生素D水平的降低,Hb、铁蛋白、Alb水平亦逐渐降低[12]。

本研究应用ELISA方法测定发生RLS的维持性血液透析患者经活性维生素D3(骨化三醇)治疗前后的血清hepcidin水平与血清铁、HBG、IL-6的相关性。维持性血透患者在活性维生素D3治疗前hepcidin、iPTH、hsCRP、IL-6明显增高,而血清铁、HBG明显降低。经活性维生素D3治疗后,并发RLS的维持性血透患者血清Hepcidin的表达明显下调,对血清hepcidin的表达有明显的抑制作用,且与血清铁、血红蛋白、IL-6的表达相关,并且与血清铁、血红蛋白呈负相关,与血清hsCRP、IL-6的表达呈正相关,且不宁腿综合征的临床症状明显减轻甚至消失。提示对于维持性血透患者特别是并发RLS的患者给予合理的活性维生素D3治疗使血清hepcidin明显下降,从而增加铁的吸收及转运,进而使血清铁浓度升高,HBG升高,进一步使贫血得到改善。也使hsCRP、IL-6明显降低,加上血清hepcidin表达的下调,进一步降低hsCRP、IL-6,改善微炎症状态,具有抗炎作用,从而改善不宁腿综合征的相关症状,进而改善血清铁的代谢,帮助改善贫血。

我国现尿毒症患者呈每10%的新发病例数上升,维持性血透患者随之逐年递增,由于其并发症多,反复住院率高,每个尿毒症患者每年需耗费大量医疗资源。90%以上维持性血透患者存在肾性贫血,需长期使用EPO及铁剂治疗。贫血控制不佳,可增加患者心血管事件风险,增加死亡率。本研究对活性维生素D3的生理活性进行新的发掘,通过抑制MHD患者血清铁调素的表达水平来改善铁代谢,改善肾性贫血,为临床上难治性肾性贫血患者提供新的治疗思路,为寻找新的治疗靶点及药物提供基础,改善维持性血透患者的生存质量和生活质量,减少其反复住院,减少输血及血液制品的浪费,为社会节约大量医疗资源,降低患者的住院率、死亡率,减轻患者家庭的经济负担,对环境保护、经济社会的可持续发展,具有良好的社会效益及经济效益。

参考文献:

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作者简介:张卓,男,1966年5月出生,湖南娄底,毕业于中南大学湘雅医学院临床医学专业,本科,学士学位,在湖南省娄底市中心医院工作,主任医师,研究方向肾小球疾病,近几年科研情况:参与的课题《呼吸道合胞病毒对足细胞TRPC6、nephrin、podocin和CD2AP分子表达的影响》于2012年在娄底市科技局立项(娄财企指[2012]586号)。负责主持的课题《活性维生素D3对维持性血透患者hepcidin表达的影响》于2014年在湖南省科技厅立项。还参与了其他多项课题的研究;主持的课题《多靶点治疗V+IV型狼疮性肾炎的有效性和安全性研究》于2014年在娄底市科技局立项。

基金项目:湖南省科技计划项目(编号2014sk3160);娄底市科技计划项目娄财企指[2012]56,娄财企函[2014]1号,娄财企指[2014]618号。