NICU患儿DEHP暴露情况和毒性作用研究

NICU患儿DEHP暴露情况和毒性作用研究

陈金妮

陈金妮（海南省人民医院儿科570000）

【中图分类号】R722.1【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）11-0450-03

邻苯二甲酸二乙基己基酯(diethylhexylphthalate，DEHP)是一种目前用量最大的增塑剂，广泛用于乙烯聚合物(PVC)产品，如食物封装产品、医疗设备、日常用品等。其对环境的污染十分广泛，可能导致内分泌失调，影响生殖、妊娠和胎儿发育等。新生儿重症监护病房（NICU）患儿处于病理状态，而且各器官发育不成熟，NICU中DEHP医疗用品很多，所以NICU患儿DEHP暴露情况和毒性研究更令人关注，下面就这一情况做些简单综述。

DEHP为无色油状液体，脂溶性，不以共价键结合在PVC上，所以容易从医疗用品中析出，体外膜肺（ECMO），输液袋，输血袋，气管插管，胃管，检查手套，体内置管等都含有DEHP，有些医疗用品中DEHP含量达到40％[1]。血液和脂肪接触后最容易析出，析出后在血液和组织如（肝脏，肾脏，肺）中蓄积，在体内被广泛的代谢。首先被氧化成比DEHP毒性更强的单酯酶MEHP，MEHP再进一步氧化成其它代谢产物。Koch发现摄入DEHP24小时后，67％的DEHP以5种主要的代谢物形式从尿中排出，包括MEHP、MEOHP、MEHHP、MECPP、MECHP[2、3]。五种代谢产物中，MEHP毒性最强。DEHP转化成MEHP是由脂肪酶参与，MEHP进一步代谢成二次代谢物是葡萄苷酸化过程，通过二磷酸尿苷葡萄糖苷酸转移酶等酶催化，促进二次代谢物从尿中排出，新生儿胃脂肪酶活性高，而二磷酸尿苷葡萄糖苷酸转移酶活性低，所以生成MEHP量多，而且代谢慢，所以毒性更大，所以NICU中患儿DEHP暴露情况和毒性作用更应引起我们的关注。

NICU医疗用品很多都含有DEHP，静脉输液袋和皮管，脐动静脉置管，颈外静脉置管，输血袋和皮管，肠内肠外营养袋，鼻胃管，气管插管，腹膜透析管袋，体外分流术所用管道，体外膜肺等等[4]。DEHP还可以通过胎盘和乳汁分泌，，母亲孕期接触PVC用品和手术的，娩出的新生儿可检测出DEHP代谢物，还可以在母乳和配方奶中检测到[5]。关于NICU患儿DEHP暴露调查的研究不多。在2000年的美国国家第一份评估人类生育毒性研究报告中指出NICU中接受治疗的患儿，DEHP的暴露水平可能是普通环境中成年人暴露量的2－3个数量级[6]。2001年美国国家食品药品安全局（FDA）对医疗用品DEHP的安全性评估中指出，接受ECMO治疗，血液置换的新生儿，肠内营养和肠外营养的，特别是使用脂肪乳剂，腹膜透析的的新生儿超出居于动物试验得出的可耐受量，接受多种DEHP医疗用品治疗的新生儿的暴露量超出FDA认可的可耐受量（TI）的20倍，其中ECMO治疗DEHP的摄入量超出可耐受量约25倍，换血是约50倍，全静脉营养是5[7]，而TI值肠道外是0.6mg/kg/日，经口是0.04mg/kg/日。Calafa最近研究收集NICU患儿尿液，测MEHP浓度评估DEHP摄入量，发现静脉输液两周以上的早产儿尿中MEHP的浓度是正常环境暴露量的6－11岁的少儿的尿中MEHP浓度的26倍[8]。Green等人收集3个NICU共54例患儿，确定尿中MEHP和使用的医疗用品关系，把接触的医疗用品分成三个等级：低、中、高。低剂量组包括奶瓶和或鼻饲牛奶，中剂量包括肠内长期连续喂养，肠外高营养，颈外静脉置管（PICC）和脐血管插管（UVC）和或经鼻CPAP，高剂量组包括，长期（3天以上）气管插管，长期PICC,UVC等，测得高暴露组的尿中MEHP浓度是低暴露组的5.1倍[9]。Green等另外一个研究同时测尿中MEHP,MEHHP,MEOHP发现高暴露组MEHHP和MEOHP是低暴露组的13倍以上，中剂量组是低剂量组的4倍[10]。国内唯一的临床对照试验就是复旦大学2005年-2006年研究调查201位新生儿，其中足月儿113个，在NICU的低出生体重儿88个，低出生体重儿尿中DEHP的代谢物浓度高于足月儿，其暴露量远远超出可承受的剂量范围好几倍[11]。

DEHP毒性研究目前更多集中在动物实验，研究表明DEHP的主要靶器官是睾丸，主要影响是性腺和生殖器官发育，对血液系统，肝脏，肺发育也有影响。（1）生殖系统方面DEHP和MEHP不仅影响睾丸支持细胞功能,导致苗勒氏管抑制物质分泌减少,发生苗勒氏管退化不全，还在胚胎泌尿生殖系统发育的关键时期影响了睾丸间质细胞中胰岛素样因子3mRNA转录,使间质细胞分泌胰岛素样因子3不足,导致睾丸引带发育不良,引起隐睾[12]。大鼠妊娠第14天到直至分娩孕鼠750mg/kg/day的DEHP，造成睾丸内和整体睾丸酮水平降低，使肛生殖器距离缩短[13]。大鼠妊娠第12天到分娩后第3天给孕鼠的100-500mg/kg/day的DEHP可造成隐睾症[14]。动物实验生殖系统毒性已经比较明确，但对人体的毒性临床研究很少。Swan等发现母亲孕期接触大量的DEHP导致所生的男性新生儿的肛生殖器指数（AGI）变小，导致阴茎体积小，隐睾发生增加，成年后精子数量减少，睾丸肿瘤发生增多[15]，在新生儿期接触大量DEHP的患儿也有这种改变，LATI等研究也证实孕期接触过多DEHP对新生儿生殖系统发育有抑制作用[16]。LinLC等人研究孕期接触过多DEHP孕妇所生胎儿脐血及新生儿期睾酮水平下降[17]。（2）肺毒性：这方面研究很少，对围生期肺发育的研究更少。有一份报道提示从孕第15天一直至分娩通过饮食给DEHP（1000g/kg/d）,分娩后继续给母鼠DEHP2天，母鼠乳汁喂养子鼠，发现子鼠肺发育成熟障碍，形态学研究发现肺泡数减少，肺泡直径变大，但整个气体交换面积明显减少，肺泡2型细胞增多，1型细胞明显减少，类似于肺透明膜病时改变，但其中机制不清楚[18]。笔者实验组予不同剂量DEHP（0.10mg/kg/d，750mg/kg/d)灌胃母鼠直至分娩，750mg/kg/d组肺实质减少，肺间质明显增多，基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的过度表达以及MMP-2/基质金属蛋白酶组织抑制剂-2（TIMP-2）的平衡失调，[19-20]。（3）其它系统毒性。有研究报道DEHP增塑的PVC材料接触人的血液、体液后,会成为潜在的补体激活剂，储存于DEHP增塑的血袋中的血液其维生素E浓度明显下降,细胞膜发生氧化损伤,导致红细胞脂质过氧化增强而出现溶血[21]。DEHP还促进肝癌发生，实验动物经DEHP处理后,肾小管上皮细胞出现与接触剂量相关的病理改变:肾小管变性、坏死。

DEHP对人体的毒性机理目前主要认为是其作为过氧化物酶增殖体（PPs）与过氧化物增殖体受体α（PPARα）结合起作用，但也有许多文献报道还有另外可能途径。PPARα基因敲除的小鼠给DEHP染毒仍表现出睾丸和肾毒性，故有人推断DEHP作为内分泌干扰因子，作用点不仅仅通过与PPARα结合，也可能通过影响类固醇激素代谢酶发挥更广泛的影响。文献报道DEHP可以下调肝11-HSD1的表达1.8－3.1倍［22］，11-HSD1是糖皮质激素代谢的关键酶，DEHP是否有可能影响11-HSD1，进而影响糖皮质激素介导的发育，还需要更多的实验证实。

鉴于DEHP的不安全性和应用的广泛性，到底是否继续使用DEHP现在是个热点问题。2000年美国人类生殖危险评估中心指出DEHP的可能生殖毒性，虽然没有明确禁止，但是指出处于睾丸发育期的男婴儿和NICU患儿过多接触可能存在潜在危险，应该尽量减少暴露。FDA建议医疗器械制造商考虑在某些领域采用替代物取代含DEHP的聚氯乙烯。德国政府鼓励新的PVC的代替品的研发，计划在下一个5年减少一半的DEHP的使用量。日本厚生劳动省2002年发表的医药和医疗用品安全报告中，建议不使用含DEHP的医疗用品。我国目前没有明确的相关政策，国内关于NICU中DEHP的暴露情况和人体毒性研究是个迫切需要解决的问题，将为我国人口质量，环境保护和国家政策的制定提供科学的依据。

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