IL-32与呼吸道疾病关系研究进展

IL-32与呼吸道疾病关系研究进展

郑佳1宋玉娥2张爱平2

郑佳1宋玉娥2张爱平2

（1内蒙古科技大学包头医学院内蒙古包头014060）

（2包头医学院第一附属医院儿科内蒙古包头014010）

【摘要】白介素-32(Interleukin-32,IL-32)是一种新近发现的细胞因子。它参与了多种呼吸道慢性炎症反应性疾病、病毒感染性疾病、细菌感染性疾病及肿瘤性疾病的发生发展。本文就IL-32与呼吸道疾病关系研究进展作一综述。

【关键词】白介素-32呼吸系统疾病炎症

【中图分类号】R56【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）02-0067-02

AdvanceintheresearchofrelationshipbetweenIL-32andespiratorydisease

【Abstract】Interleukin-32isarecentlydiscoveredcytokine，Wichpaysanimportantroleintheespiratorydisease，includingChronicinflammatorydiseases,Inflammatorydisease,Virusinfectiousdiseases,bacterialinfectiousdiseasesandTumordisease.ThisreviewhassummarizedtherelationshipsbetweenIL-32andsomeespiratorydisease

【Keywords】Interleukin-32Respiratorysystemdiseasesinflammation

2005年，美国的Kim[1]等证明自然杀伤细胞转录物4具有明显的前炎症细胞因子的特性，并将其命名为白介素-32(Interleukin-32IL-32)。研究发现多种炎症疾病、自身免疫性疾病、肿瘤性疾病中均可检测到1L-32高表达。呼吸系统疾病好发于儿童及老年人，目前仍是患者住院及死亡的主要原因，对家庭、社会带来沉重负担。加强呼吸道疾病的研究，特别是呼吸道疾病与新发现因子研究具有重要意义。本文就1L-32在呼吸道疾病中研究进展作一综述。

1IL-32的概述

1.1IL-32的来源

研究发现人染色体16p13.3上有IL-32基因，且该基因具有多种剪接变异体。目前较为明确的有L-32α、IL-32β、IL-32γ、IL-32δ[1]、IL-32ε和IL-32ζ。IL-32mRNN约1.2Kb长,在多种组织中均发现其表达，且在免疫组织的表达要明显高于非免疫组织[2]。

IL-32可通过刺激多种细胞产生，并可通过基因重组技术产生。如在丝裂原、TNF-α作用下T细胞可产生IL-32；活化的T细胞可促进单核细胞和B细胞产生IL-32；IL-18和IL-12共同作用可刺激NK细胞产生IL-32；IFN-γ则可刺激上皮Wish细胞产生L-32。另外通过克隆IL-32基因，构建IL-32大肠杆菌表达菌株，用IPTG进行诱导再纯化也可以获得IL-32[3]。

1.2IL-32的作用机制

IL-32作为一种细胞因子，其作用发挥需要与其受体相结合。研究发现IL-32的受体是蛋白酶3（Proteinase3,PR3），它可影响细胞的生长、分化和凋亡。目前研究认为IL-32可通过p38MAPK磷酸化、NF-κB、Cas-pase-1、Caspase-3及AP-1途径[4]发挥其生物学功能。它可刺激多种细胞分泌多种炎症及趋化与因子，其中较常见的有IL-6、IL-18、TNF-a、MIP-2、IL-lβ、IL-8、和MIP-2CXC。并能诱导单核细胞分化为巨噬细胞，增强多形核粒细胞的吞噬、杀伤功能，调节NK正常功能及诱导T细胞凋亡这与疾病发生发展密切相关。

2IL-32在呼吸系统疾病中的研究作用

2.1IL-32与支气管哮喘

目前研究认为支气管哮喘是多种细胞与细胞成分参与的慢性气道炎症。目前研究发现在哮喘患者支气管上皮细胞[5]及支气管哮喘鼠气道内均高表达IL-32[6]。说明IL-32与支气管哮喘密切相关。支气管哮喘的主要病理过程包括气道炎症及气道重塑。目前研究表明1L-32即参与了支气管哮喘气道炎症也参与了其气道重塑过程。这与1L-32影响TNF-a、IL-6、IL-8、VEGF、MMP-9相关。①1L-32可诱导TNF-a表达，而TNF-a则使炎症细胞聚集，扩大炎症反应[7]，引发气道高反应性。此外TNF-a表达上调MMP-9水平,MMP-9可降解细胞外基质加重支气管哮喘气道重塑[8]。②IL-6可促进CD4+T存活，促进气道平滑肌的增殖和肥大、上皮纤维化。③IL-8是中性粒细胞活化剂及趋化因子，可诱导大量炎症细胞聚集。④VEGF是促进血管生成的重要因子，在血管重塑中起到了至关重要的作用，国外研究认为1L-32能抑制VEGF表达，从而在气道重塑中对机体起保护作用[5]，而国内研究发现支气管哮喘中起加重作用。

2.2IL-32与慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）是一种以不完全可逆气流受限特征的疾病，与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。研究发现COPD患者血清、诱导痰[9]及复制的COPD大鼠模型肺组织中高表达IL-32。IL-32可通过影响中性粒细胞、TNF-a、IFN-γ、IL-1β、IL-8从而参与COPD的炎症过程。此外研究发现IL-32COPD气道梗阻程度呈正相关。郑金旭等人研究发现IL-32在肺纤维化形成过程中高表达，且IL-32水平在与COPD严重程度相关[10]。

2.3IL-32与结核病

结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病。肺是人各种脏器中最容易被结核杆菌感染的脏器。目前认为结核杆菌容易感染IL-32功能缺失的人群。可见IL-32在结核病发生发展过程中对机体起保护作用。机体感染结核杆菌后可诱导IL-32生成。IL-32可通过上调TNF-a及IL-18表达，参与结核杆菌的细胞免疫应答过程。TNF-a可诱导多种细胞游走至结核杆菌部位形成结核结节从而防止结核杆菌扩散。IL-18能诱导IFN-γ产生[11]。IFN-γ是控制结核杆菌的关键因子，它主要由活化的T细胞、NK产生，它能诱导Th0细胞向Th1分化；活化细胞毒性T细胞(CTL)，从而直接杀死感染结核杆菌的细胞；促进巨噬细胞活化，增强其对结核杆菌的吞噬能力[12]。

2.4IL-32与肺腺癌

肺腺癌是主要源于支气管粘膜上皮的非小细胞癌，2011年罗美群等人研究发现支气管肺泡灌洗液(BALF)和外周血清中均有IL-32表达[13]。次年国内研究者通过免疫组化发现肺腺癌组织中高表达IL-32这些结果且与肺腺癌分期显著相关[14]。然而其具体机制尚不明确。研究者认为这可能与IL-32诱导TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-18等因子表达相关。上述因子使肿瘤炎症微环境发生改变，导致肿瘤在机体内更容易侵袭正常组织，并发生迁徙。

2.5IL-32与肺腺癌IL-32与其它呼吸道疾病

目前研究发现IL-32与多种病毒感染相关，包括HIV[15]、HBV[16]、HCV等。2008年国外研究者发现在甲型流感病人比正常人血清中IL-32表达水平升高。甲型流感病毒感染的A549人肺上皮细胞中检测出IL-32表达。研究发现甲型流感病毒通过COX-2途径诱导IL-32生成，并发生炎症级联反应。而COX-2也能被IL-32反馈抑制[17]。

Keswani等发现慢性鼻窦炎患者上皮细胞、T细胞和巨噬细胞均能产生IL-32，由此可见IL-32参与了慢性鼻窦炎的发生与发展，然目前具体机制尚不明确，这可能与IL-32作为一种促炎因子及加强病原相关其它因子作用相关[18]。

3小结及展望

近年来研究发现IL-32与多种呼吸道密切相关，且在不同疾病中发挥作用不同。然其具体机制目前尚不明确。加强IL-32与呼吸道疾病的研究有助于了解疾病发病机制，并为呼吸道疾病的诊治提供新的方向，具有重要的现实意义。

参考文献

[1]MeyerN,ChristophJ,MakriniotiH,etal.InhibitionofangiogenesisbyIL-32:PossibleroleinasthinaJAllergyClinImmunol[J].2012,129(4):964-973.

[2]BaiX,OvrutskyAR,KartalijaM,etal.Interleukin32expressionintheairwayepithelialcellsofpatientswithMycobacteriumaviumcomplexlungdisease[J].IntImmunol,2011,23(11):679-691.

[3]田兆菊,江新泉,陈强等.人白细胞介素32基因的克隆表达及其生物学活性的研究[J].细胞与分子免疫学杂志,2011,27(12):1284-1288.

[4]HeinhuisB,KoendersMI,vanRielPL,etal.Tumournecrosisfactoralpha-drivenIL-32expressioninrheumatoidarthritissynovialtissueamplifiesaninflammatorycascade[J].AnnRheumDis,2011,70(4):660-667.

[5]MeyerN,ChristophJ,MakriniotiH,etal.InhibitionofangiogenesisbyIL-32:possibleroleinasthma[J].JAllergyClinImmunol,2012,129(4):964-973.

[6]高伟霞,张艳丽,栾斌.L-32、TNF-α在哮喘小鼠气道内的表达及布地奈德的干预作用[J].中国妇幼保健,2012,(5):734-737.

[7]RussoC,PolosaR.TNF-alphaasapromisingtherapeutictargetinchronicasthma:alessonfromrheumatoidarthritis.ClinSci(Lond)[J].2005,109(2):135-42.

[8]AtkinsonJJ,SeniorRM.Matrixmetalloproteinase-9inlungremodeling[J].AmJRespirCellMolBio,2003,28(1):12-24.

[9]邓星奇,邵金炎,顾薇等.慢性阻塞性肺疾病患者血清和诱导痰中白细胞介素-32水平变化及意义[J].中华实用诊断与治疗杂志2012,26(1):18-20.

[10]郑金旭,夏德刚,田高润等.白细胞介素32在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化组织中的表达及意义[J].江苏医药,2010,36(7):799-783.

[11]YamadaG,ShijuboN,ShigeharaK,etal.Increasedlevelsofcir-culatinginterleukin-18inpatientswithadvancedtuberculosis[J].AmJRespirCritCareMed,2000,161:1786-1789.

[12]冯经华,尹风鸣,严振球.目前结核分枝杆菌感染中重要免疫细胞和细胞因子作用的研究进展[J].临床军医杂志,2007,35(2):29l-5.

[13]罗美群,柳广南,黄斯明等.白细胞介素32在肺癌患者支气管肺泡灌洗液及血清的表达[J].临床荟萃,2011,26(7):591-593.

[14]曾庆理,周燕斌,蔡兴东等.白细胞介素32在肺腺癌中的表达及临床意义[J].中山大学学报2012,33(2):184-189.

[15]SahibzadaTRasool,HengTang,JianmeiWu,etal.IncreasedlevelofIL-32duringhumanimmunodeficiencyvirusinfectionsuppressesHIVreplication[J].ImmunologyLetters,2008,117(2):161-167.

[16]许春梅,左维泽,沈兰超.白介素-32在HBV感染者的变化及其临床意义[J].现代生物医学进展,2010,10(2):298-301.

[17]WeiL,YanL,MuhammadMM,etal.ActivationofInterleukin-32Pro-InflammatoryPathwayinResponsetoInfluenzaAVirusInfection[J].PLoSONE,2008,3(4):1-9.

[18]KeswaniA,KernRC,SchleimerRP,etal.Roleofinterleukin-32inchronicrhinosinusitis[J].CurrOpinAllergyClinImmunol,2013,13(1):13-18.