右美托咪定对高龄患者腹部术后认知功能及血清TNF-α、IL-6的影响

右美托咪定对高龄患者腹部术后认知功能及血清TNF-α、IL-6的影响

黄黎

西安医学院护理学院710021

摘要目的观察右美托咪定对高龄患者腹部手术术后认知功能与炎性细胞因子的影响。方法：收集我院2012年3月-2015年4月60例择期腹部全麻手术患者，随机分为观察组（右美托咪定组）和对照组（生理盐水组），各30例。通过简易智力状态检查表(MMS)检测患者术前1d与术后1、3d认知功能；酶联免疫吸附法(ELISA)测定患者术前1h、术后6h、术后24h肿瘤坏死因子-α(TNF-α)与白细胞介素-6(IL-6)。结果两组术后1d，MMS评分均有下降，对照组评分低于观察组（P<0.05），术后3d两组的MMS评分较前增高，但对照组仍于观察组（P<0.01）；术后两组血清TNF-α、IL-6水平与术前比较均显著升高（P<0.05），但术后对照组明显高于观察组(P<0.05)。结论术中应用右美托咪定可降低高龄患者术后血清TNF-α、IL-6水平，减轻炎症反应，降低其术后早期发生认知功能障碍的可能。

关键词高龄患者；右美托咪啶；TNF-α；IL-6；术后认知功能障碍[]

随着社会及医学技术发展，老龄化发展的必然趋势，我国目前已步入老龄化社会，众多的高龄患者有条件并且愿意接受手术治疗。术后认知功能障碍(postoperativecognitivedysfunction，POCD)是高龄患者临床最常见麻醉手术后的神经系统并发症，发生率5%～15%[1]。主要的症状表现为烦躁、焦虑不安、性格行为异常、谵妄、人格改变、健忘、记忆缺失等[2-3]。严重影响手术后治疗效果，导致住院时间长，加剧患者经济负担，威胁医患关系，重者引起老年痴呆。因此，在面临医学技术高度发展、人口老龄化、高龄患者手术诉求日益增多等因素下，如何减少POCD发生率，成为研究热点[4]。本文旨在观察右美托咪定对高龄患者腹部手术术后认知功能与炎性细胞因子的影响，为探讨其降低POCD的发生的机制提供理论依据。

1资料与方法

1.1一般资料与药品选择我院普通外科2012年3月-2015年4月择期拟行腹部手术全麻高龄患者60例(男33，女27)，ASA评估(Ⅰ-Ⅱ)级，年龄(75-89)岁，随机分为观察组（右美托咪定组）和对照组（生理盐水组），各30例。其中，胃癌根治术（18例），直肠及结肠癌根治术（20例），胆道探查（12例），剖腹探查（10例）。两组患者一般情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。所有入选患者均签署知情同意书，经医院伦理委员会审核通过，并备案。严格筛选入选患者，剔除患有神经系统疾病、心理疾病、服用抗精神病类药物、文盲、听力丧失及言语无法交流、依从性差的患者。右美托咪定由江苏恩华药业购买(2ml:0.2mg/支)，批准文号：国药准字H20110085。生理盐水由山东华鲁制药有限公司购买（100ml/瓶），批准文号：国药准字H64020077。

1.2方法入室后常规监测ECG、SPO2，建立外周静脉输液通道。由麻醉医师进行麻醉诱导：咪达唑仑(0.04mg/kg，江苏恩华药业，批准文号：国药准字H20031037，1ml:5mg/支)、舒芬太尼(0.4μg/kg，人福药业，批准文号：国药准字H20054256，5ml：250μg/支)、丙泊酚(2mg/kg，江苏恩华药业，批准文号：国药准字H20123138?，20ml:0.2g/支)、罗库溴铵(1.0mg/kg，浙江仙琚制药，批准文号：国药准字H20093186，5ml:50mg?/支)，均气管插管，潮气量为8-10ml/kg，呼吸12-14次/min，维持ETCO230-40mmHg。麻醉维持：异丙酚血浆靶浓度1～2μg/ml，瑞芬太尼0.3～1μg/（kg·min），罗库溴铵根据肌松加入0.05mg/kg。观察组麻醉诱导前10min缓慢注射右美托咪定(0.5μg/kg)，术中持续泵入0.5μg/（kg·h），手术结束前30min停药，对照组泵入等量生理盐水[5]，两组常规使用复方氯化钠（科伦药业，批准文号：国药准字H20043818，500ml/瓶）及羟乙基淀粉（乐泰医药，批准文号：国药准字H20100026，500ml/瓶）以维持血压稳定。

1.3观察指标

通过简易智力状态检查表(MMS)检测患者术前1d，术后1、3d认知功能，共30分，其中23分以下表示认知功能存在缺陷，降低2分以上提示认知功能降低[6-7]。酶联免疫吸附法(ELISA)测定患者术前1h、术后6h、术后24h肿瘤坏死因子-α(TNF-α)与白细胞介素-6(IL-6)。

1.4统计学处理

实验数据以(s)表示，使用SPSS17.0统计软件数据包进行统计分析。计量资料采用单因素方差分析，多个样本均数比较采用LSD-t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1简易智力状态检查表(MMS)评分比较

结果显示：两组患者术前1d时MMS评分差异无统计学意义（P>0.05）。观察组术后1d、3dMMS评分较对照组明显提高（P<0.05），见表1。术后1d，观察组有2例(7%)患者出现认知功能降低，对照组有8例(27%)，观察组明显低于对照组(χ2=4.32，P<0.05)；术后3d，观察组无认知功能降低，而对照组有7例(23%)，观察组明显低于对照组(χ2=7.925，P<0.01)。

3讨论

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)为高选择α2-肾上腺素受体激动剂（α2-adrenergicreceptor，α2-AR），它具有镇痛、中枢镇静催眠、交感神经抑制等作用，无呼吸抑制优点，1999年美国FDA正式批准，右美托咪定用于ICU患者的镇静与镇痛[8]。然而，右美托咪定除FDA规定及产品说明以外的某些潜在作用，逐步在被临床认识，发现其在麻醉时可降低麻醉药物量、减轻应激效应、减轻寒战、稳定血流动力与减少POCD发生等作用。对呼吸功能几乎无影响。脑缺血诱导儿茶酚胺类物质大量释放，谷氨酸大量释放，出现神经毒性反应，认知功能受损，而右美托咪定降低儿茶酚胺和谷氨酸的释放，减轻神经症状，抑制钙离子通道及转运，减轻细胞水肿，参与凋亡调节，保护神经细胞。高龄及创伤程度是术后认知功能障碍的高位因素，有证据表明炎性反应与POCD密切相关，但是目前国内外对POCD的评价与评估无统一共识，对认知功能的评估亦可能存在差异[9]。由于POCD的发病机制尚不明朗，目前临床上对POCD无特效治疗方法，只能通过分析相关诱发因素，在围术期预防、术中药物干预治疗。其方法包括：识别和控制心脑血管性因素；术前进行简易的认知功能评价；行脑部MRI、CT检查；完善术前心理辅导。改善认知功能的药物通过调节脑内多巴胺和乙酰胆碱的水平，兴奋性氨基酸抑制剂、钙离子拮抗剂。外科手术刺激可介导炎性反应，生物活性的细胞因子：IL-6、IL-8、TNF-α等是具有广泛生物活性的细胞因子，可通过血脑屏障，导致细胞水肿，影响突触连接的功能，从而出现中枢神经系统症状，认知功能受损[10]。右美托咪定降低应激反应的同时可减少炎症因子的释放，Stefan等[11]学者研究表明，右美托咪定通过降低炎性因子：TNF-α、IL-1β、IL-6的表达，显著降低了败血症小鼠的死亡率。他们推测右美托咪定的抗炎作用可能为通过介导中枢交感神经与副交感神经系统的相互作用而实现的。莫坚等[12]观察右美托咪定可降低手术组患者术后5h血清TNF-α、IL-6水平，可减少术后认知功能障碍发生率，其可能机制为减轻炎症反应和减少全麻药量。IL-6是机体应激一系列反应中，为炎症反应重要的一种标志和炎性介导物质，IL-6在外科手术创伤中起到了重要作用，可持续调节炎症反应，从而导致渗透性增加，导致机体组织细胞损伤，使机体处于应激状态。术后激活的细胞因子包括IL-1、TNF-α在内的炎性因子，产生的早期炎症反应导致部分细胞坏死，单核细胞和巨噬细胞释放更多的细胞因子，包括大量IL-6，炎性细胞因子持续大量增加，进入急性反应期，临床症状出现寒战、发热、心率增加、呼吸困难等，白细胞明显增加[13]。人体IL-6、TNF-α正常情况下血液中含量极低，作为炎症介质，在创伤或感染后可明显升高，参与机体的炎性反应和免疫应答，与组织损伤和炎性反应程度成正比[14-15]。TNF-α在炎症反应中发挥关键作用，同时可诱导如IL-6、IL-8等细胞因子的产生，可直接损伤血管内皮细胞、激活白细胞及凝血系统，刺激花生四烯酸的代谢等，为关键促炎因子。IL-6具有多种生物活性作用，激活T、B淋巴细胞的免疫反应，产生弹性蛋白酶，增强嗜中性粒细胞的细胞毒性，同时可增强TNF的作用。核转录因子-κB（NF-κB）在急性炎症时产生大量的IL-6[16]。TNF-α是组织损伤早期出现的细胞因子，创伤越严重，TNF-α越高。IL-6是炎症细胞早期聚集的重要因素，可以直接体现机体促炎情况，IL-6在手术、创伤与炎症等情况下增高，而且IL-6血浆水平与机体炎症反应和组织损伤严重程度正相关[17]。近期研究证实围术期POCD的发生与炎性反应关系密切。国内学者叶壮、宋娟、李红等实验发现全麻期间静脉输注右美托咪定可有效降低老年患者围术期血清TNF-α、IL-6水平，抑制应激反应，其作用机制与降低IL-6、TNF-α水平有关[18-20]，与本实验结果基本一致。本研究结果显示对照组患者术后6h、24h内TNF-α、IL-6均显著升高，而右美托咪定组术后IL-6、TNF-α水平明显下降，可推断血清TNF-α、IL-6水平的持续增高在高龄患者POCD的发生具有关键作用，右美托咪定能抑制机体炎性反应，提高MMS评分，减少术后认知功能障碍发生率。本研究目前亦存在缺陷，MMS评分与是否与POCD的发生存在相关性，POCD的评估无统一共识，目前认为是众多因素共同作用的结果，其可信度受一定限制，还需要进一步深入的研究评估。

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