立体定向手术对药物依赖患者脑脊液内啡肽的影响

立体定向手术对药物依赖患者脑脊液内啡肽的影响

刘秋华

刘秋华

(广西中医药大学附属瑞康医院神经外科530011)

【摘要】目的探讨立体定向手术对药物依赖患者中枢神经系统β－内啡肽（β－EP）的影响。方法用放射免疫法（RI）测定24例药物依赖患者立体向手术治疗前后及24例对照者脑脊液(CSF)中β－EP水平。结果药物依赖患者手术前CSF中β－EP显著低于对照组(P<0.05);手术后7天β－EP水平显著上升(P<0.05)。结论立体定向手术能短时间内提高药物依赖患者中枢神经系统β－EP的水平。

【关键词】立体定向手术药物依赖内啡肽

【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）13-0077-02

INVESTIGATIONFORCEREBROSPINALFLUIDLEVELSOFENDORPHININDRUGDEPENDENCEPATIENTSWITHSTEREOTACTICTECHNIQUE

LiuQiuhua，HuangQin，HuangXin，ZhangJianwen，HuangJinneng，HuShuangui，ZhuShouhong，LiYaping，HongHanming，XuGang

DepartmentofNeurosurgery，Ruikanghospital，GuangxiTraditionalChineseMedicalUniversity，Nanning，530011，China

【Abstract】ObjectiveToStudytheeffectofstereotacticoperationoncerebrospinalfluid（CSF）levelsofβ－endorphin（β－EP）inpatientswithdrugdependence.MethodsCSFlevelsofβ－EPweredetectedwithradio-immunity（RI）.ResultsCSFlevelsofβ－EPweresignificantlydecreased(P<0.05)inpatientswithDrugdependencebeforeoperationthanthatofnormalcontrol.β－EPweresignificantlyhigher(P<0.05)afteroperationinthepatients.ConclusionsStereotacticoperationcouldraisecentralnervoussystemβ－EPlevelinpatientswithDrugdependence.

【Keywords】StereotacticoperationDrugdependenceendorphin

近年的研究表明内源性阿片肽特别是β－内啡肽(β－endorphin,β－EP)与阿片类药物依赖和戒断关系密切,系统地研究药物依赖患者手脑立体定向手术后脑脊液（CSF）中β－EP的变化尚未见报道。我们对24例接受立体定向手术的药物依赖患者进行了CSF中的β－EP检测，现报告如下：

1对象和方法

1.1研究对象

患者组为来我院神经外科治疗要求自愿手术戒毒的24例患者。本组病人24人全部是男性患者，年龄21岁至40岁，平均年龄30岁。药物依赖起始年龄：10～20岁14人，21～30岁9人，30岁以上1人。药物依赖时间：3～10年11人，11～15年13人。使用药物种类：使用1种药物17人，使用2～5种药物4人，使用5种以上药物3人。强制或者自愿戒毒次数：1～10次13人，11～20次6人，20次以上5人。以往药物依赖戒断后到再次复吸间断时间：1周之内3人，1周以上～6个月11人，7～36个月8人，37个月以上2人。（注：戒断6个月以上的10个人中，有8个为被强制戒毒时间或者为劳教时间。）海洛因消耗：101～400元／天12人，401元以上／天12人，最低者每日消耗毒资150元，最高者每日消耗毒资1250元，平均每日消耗毒资403元。药物依赖诊断依据参照CCMD-III标准制订，分A、B、C三个方面，Ａ为症候群表现，指数周以上使用了某种药物之后突然停药，或减少了用量，出现了七种症状群的两种以上；Ｂ排除其他生理或心理异常；Ｃ、尿样中相关检测阳性。Ａ与Ｂ、Ｃ即可诊断药物依赖。

对照组共24例，均为我院外科非中枢神经系统疾病而接受腰椎穿刺的住院患者，包括男性16例，女性8例，年龄(28+--3.9)岁。

1.2方法

1.2.1手术方法应用立体定向技术毁损大脑双侧扣带回前、中部及双侧伏隔核。术前2天由非手术医生对患者药物依赖诊断量表（SCID-DD）、精神活性物质的评价表、与药物有关并发症量表、修改的智能简易速检表（MIFE）、药物戒断症状量表（OWS评分表）对患者进行评估，手术后每天对患者进行OWS评分表评分，连续7天。手术后第7天对患者进行MIFE评分。

1.2.2标本采集患者组病人上手术室，常规消毒铺无菌巾，在发迹上2cm，旁开2.5cm为中点做一平行于正中矢状线的切口长约2-3cm。局麻后，切开头皮、颅骨钻孔、切开硬脑膜后马上用注射器抽取3ml脑脊液。术后第7天早上8:00～9:00经腰部硬膜外穿刺各抽取脑脊液3ml，于－70℃保存，统一检测。对照组的患者于早上8:00～9:00经腰部硬膜外穿刺抽取脑脊液3ml，于－70℃保存，统一检测。

1.2.3标本测定β－EP药盒由中国人民解放军海军放免技术中心提供，β－EP用放射免疫法测定。

1.2.4统计学处理使用SPSS12.0统计软件进行分析。各组CSF中的β－EP含量都以均数±标准差（x-±s）表示，各组间的差异用t检验进行分析，t检验前进行方差齐性检验，P＜0.05为差异有显著意义。

2结果

2.1.1临床结果24例手术患者显效率100％，无严重并发症、后遗症，无1例死亡。

2.1.2依赖患者手术前后CSF的β－EP变化患者组手术前CSF中β－EP水平显著低于对照组(P<0.05)，见表1。手术后β－EP水平较手术前显著上升(P<0.05)，已与对照组相比无显著性差异(P>0.05),见表1。

表1：立体定向手术后脑脊液内啡肽β－EP含量变化

对照组依赖组手术组

36.6±4.412.6±3.238.2±5.1*

与对照组相比，P＜0.05，P＜0.01

与依赖组对比，P*＜0.05

3讨论

3.1β－EP与药物依赖

人类中枢神经系统最主要有三类内啡肽，分别是强啡肽(dynorphin，DynA)、β-内啡肽(β－EP)、脑啡肽(enkephalin，EK)。β－EP和EK作用于μ和δ受体产生奖赏效应致欣快与满足感,从而产生药物依赖。内啡肽水平下降是阿片药依赖和耐受的机制之一[1]。β-EP来源于垂体前叶阿黑皮素原(pro-opiomelanocortin，POMC)，是一种主要的内源性阿片类多肽[2]，内啡肽（endorphin，EP）被认为是一种天然的快乐之源[3]，β－EP主要作用于μ受体,μ受体分布在与镇痛有关的部位,与吗啡类制剂的亲合力较高,与止痛反应有关,是引起欣快感和成瘾的受体。体内POMC存在于垂体、脑和外周组织中,垂体合成的β－EP主要释放至血浆[4]。长期使用海洛因对下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴（hypothalamo-pituitary-adrenalaxis，HPAA）有抑制作用。这是由于海洛因长期大量进入机体后，竞争性取代了内源性阿片受体配基如β－EP，导致通过β－EP的细调节作用处于稳态的神经－内分泌反应发生改变，使β－EP的前体物质POMC的合成和分解减少[5]，从而导致β－EP水平的降低。另外，海洛因依赖能减弱垂体腺前叶功能[6],也使β－EP水平低下。[7]

文献报道阿片类药物成瘾的动物和人体内源性阿片肽含量减少，戒断后在1个月以后逐步回升[8]。本研究观察到,药物依赖患者术前CSF中β－EP水平与对照组比较显著降低（P<0.01）,这样的改变与文献报道相一致,说明外源性阿片药物可能抑制β－EP的合成或释放。而CSF中β－EP的含量高于血浆且相对稳定[9]，因此，我们认为，测定CSF中β－EP的水平水平有可能作为戒断反应强度和脱毒治疗疗效判定的客观指标。这一课题，将在以后的工作中进一步研究。

3.2立体定向手术后β－EP水平上升的可能机理

本研究观察到,立体定向手术以后患者CSF的β－EP水平显著上升,至手术治疗7天恢复到与对照组无显著差异（P>0.05）,即接近一致的水平。立体定向手术引起CSF的β－EP水平上升的机理可能有下面原因：

3.2.1手术应激引起β－EP水平上升

应激刺激可以激活内源性阿片系统[10]，应激时β-EP增加[11]。Guillemin等[12]研究发现，手术引起应激反应时，β－EP合成增多。β-EP来源于垂体，受促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropinreleasinghormone，CRH）的调节。机体在受到手术的应激刺激时，作用于神经系统不同部位的应激信息汇集于下丘脑CRH神经元，然后通过CRH引起垂体-肾上腺皮质系统反应。CRH与腺垂体促肾上腺皮质激素细胞的膜上CRH受体结合，通过增加细胞内cAMP与Ca2+促进POMC分解出β－EP。这可能是手术应激引起β－EP水平上升的机理。

3.2.2负反馈引起β－EP水平上升

中脑边缘多巴胺系统(mesocorticolimbicdopaminergicsystem，MLDS)几乎参加了所有药物依赖的奖赏效应,是奖赏效应产生的神经解剖基础[13]。中脑边缘多巴胺系统大部分纤维投射到伏隔核（nucleusaccumbens,NAC）,在这个部位存在着复杂的神经递质间的相互作用。

β－EP作为神经调节介质对多巴胺系统有重要影响，可调节多巴胺（dopamine，DA）的释放[14]。β－EP通过中脑腹侧被盖区（ventraltegumentalarea,VTA）的μ受体的作用，激活中脑多巴胺神经元[15]，由中脑多巴胺途径介导，促进NAC末端释放多巴胺，刺激多巴胺神经元释放多巴胺。

NAC毁损后，DA释放减少，机体可能通过负反馈作用使β－EP的浓度升高，这可能是NAC损毁后CSF中β－EP升高的机理。是否存在负反馈的机制，尚需进一步研究。

综上所述，立体定向手术能短时间内提高药物依赖患者中枢神经系统β－EP的水平，这可能是立体定向手术治疗药物依赖的机理之一。

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