卡马西平联合使用依达拉奉对肝功能的影响

卡马西平联合使用依达拉奉对肝功能的影响

成国顺

成国顺（江苏省淮安市楚州医院223200）

【摘要】目的：分析联合使用卡马西平、依达拉奉对肝功能的影响；方法：随机收集本院2011.05--2013.10脑挫裂伤（保守及手术病例）及高血压性脑出血手术病例共113例，随机分三组，第一组使用卡马西平，39例；第二组使用依达那奉，35例；第三组联合使用卡马西平+依达那奉，39例；三组患者治疗前谷丙转氨酶（ALT）均处于正常，三组治疗组使用3-10天后，三组患者中出现不同程度的谷丙转氨酶（ALT）升高（>40U/L）；结果：第三组治疗后出现谷丙转氨酶升高明显，且较其他二组明显升高，第三组更易出现ALT升高。根据患者的谷丙转氨酶升高结果：第一组有2例，第二组有1例，第三组有8例，分别根据统计学结果，认为有统计学意义；结论：卡马西平联合使用依达拉奉较分别单一使用更易造成肝损害引起谷丙转氨酶升高。

【关键词】卡马西平；依达拉奉；肝功能【中图分类号】R2【文献标号】A【文章编号】1671-8725（2014）10-0134-02

卡马西平作为预防和治疗癫痫的一线用药临床应用广泛；而依达拉奉用于脑创伤后抗氧自由基保护脑细胞治疗也为临床医师普遍接受，两者都经肝脏代谢，有肝损害可能，但神经外科经常联合使用两者，在临床实际应用中经常出现肝损害，最明显的表现是谷丙转氨酶升高，患者出现食欲差、纳少等症状，笔者收集本院的临床病例并作相关分析：联合使用该两种药物对肝脏的损害作用。

1临床资料

1.1一般资料随机选择我院神经外科2011.05---2013.10脑挫裂伤（保守及手术病例）及高血压性脑溢血手术病例共113例，排除肝炎、其他药物等对肝脏功能的影响；治疗前均由头颅CT影像学检查明确诊断；外伤病例都有脑挫裂伤，高血压性脑出血病例都进行开颅血肿清除+去骨瓣减压术；其中脑挫裂伤患者78例，高血压脑出血35例，男68例，女42例，最大年龄68岁，最小年龄19岁，治疗时间为7-14天，所有进入试验的病例治疗前ALT皆处于正常范围，使用相应药物后第3d、7d、10d监测谷丙转氨酶，患者出现不同程度的ALT升高（>40U/L），大部分患者经停用对应药物后患者转氨酶呈下降趋势，至正常范围，少部分患者经保肝降酶治疗后转氨酶降至正常范围。

1.2治疗方法第一组使用口服或鼻饲卡马西平片01.tid，第二组使用依达拉奉注射液30mg静滴qd，第三组使用口服或鼻饲卡马西平片0.1tid+静滴依达拉奉注射液30mgqd，未出现肝功能变化时：第一组持续使用至出院（<3月），第二组使用10-14d，第三组使用10-14天后停用依达拉奉，继续使用卡马西平至出院（<3月）。

1.3观察指标监测谷丙转氨酶水平，治疗组药物应用后第3d、7d、10d监测肝功能，以ALT<40U/L为正常值，以ALT>40U/L为异常值（升高），使用相应药物后出现ALT升高：第一组有2例患者出现，男性，约6.25%，第二组有1例，男性，约2.85%，第三组有8例，3例女性，5例男性，约17.93%；上述患者出现不同程度的转氨酶升高（>40U/L），大部分患者经停用对应药物后转氨酶水平呈下降趋势，至正常范围，少部分患者经保肝降酶诊疗后转氨酶降至正常范围。

1.4统计学处理采用SPSS13.0统计学软件包进行统计分析，均采用卡方检验，结果分别为第一组与第三组比较x=0.042<p（p=0.05），第二组与第三组两两比较x=0.02<p（p=0.05），两组均有统计学意义。

2结论根据统计学结果分析认为，第一组与第三组两两比较x=0.042<p（p=0.05），第二组与第三组两两比较x=0.02<p（p=0.05），均有统计学意义；结合临床，笔者认为均有临床意义，推测联合使用卡马西平与依达拉奉较单一使用更易引起肝损害。

3讨论

药物代谢或生物转化是肝脏最重要的功能之一，其造成的肝损害称为药物性肝损害（drug-inducedliverinjury,DILI）。国际医学科学组织理事会（CIOMS）1900年确定DILI的分型标准，分三型：肝细胞损伤型，胆汁淤积型，混合型。DILI临床上可以表现为急性肝炎。从组织学上看，可以表现为任何一种肝脏疾病的病理损害型[1]，而又以肝细胞型最常见，此类型主要表现为肝细胞坏死，可伴肝脂肪变性。[2]DILI根据其发生的原因分为两大类，一是有药物的直接毒性所致，其发生和严重程度与药物剂量呈正相关，临床多可预测；另一种是属于特异性的肝损害，包括因药物酶所致的变态反应的免疫毒性作用所致，目前以此型多见[3]。而此次笔者所做的临床研究，考虑前一种类型原因引起的肝损害。

卡马西平及依达拉奉临床上应用广泛，两者都经肝脏代谢，而细胞色素P450（cytochromeP450，CYP）是人体内肝脏代谢药物的主要酶系，其中CYP3A酶是参与人体50%以上的药物代谢，其活性的改变可引起药物动力学产生个体差异[4、5]。

卡马西平为肝酶诱导剂，可使一些药物在肝内代谢增加而使其血药浓度降低，疗效降低；它的治疗血药浓度及半衰期个体差异很大，容易出现不良反应，加之其自身诱导代谢和其他药物诱导的代谢，都能使卡马西平的血药浓度及药代动力学过程发生较大变化；已有的文献报道认为卡马西平的不良反应中年龄和性别差别不大，这可能与卡马西平环氧化酶水解物经肝脏代谢有关[6]。

CYP3A的活性差异是卡马西平的药物代谢动力学差异的基础，通过测定癫痫患者CYPA3A酶的活性，建立CYPA3A酶活性、给药剂量与卡马西平血药浓度进而推算出给药剂量，可有效的避免患者血药浓度过低而达不到临床疗效以及血药浓度过高引起的毒副反应[7]。

依达拉奉是静脉给药，它的代谢产物为硫酸依达拉奉及葡萄糖醛酸结合产物，依达拉奉通过接受氧自由基提供的电子而达到消除氧自由基的作用，自体开环形成的产物为OPB。现有的研究及文献报道多是关于依达拉奉对器官的保护作用，依达拉奉除了羟自由基清除效果，还通过调节炎症过程及基质金属蛋白酶的水平，一氧化氮的产生，凋亡性细胞死亡，和坏死性细胞死亡等，对包括心肌，肺，肠，肝，胰和肾损伤的动物模型的保护作用[8]。

而很少有依达拉奉对肝脏等器官功能损伤的报道。Hishida[9]等报道日本三菱公司在2001-2005年对530000例使用依达拉奉的日本人进行了不良反应的监测，患者出现肝功能紊乱，主要表现在ALT的升高。Abe等[10]成功抢救了一例60岁男性脑梗塞患者因使用依达拉奉引发的爆发性肝炎。最近的报道是依达拉奉引起的肝损害引起转氨酶升高约20.3%，病理上主要表现为肝缺血或充血或严重感染[11]。

对于依达拉奉与卡马西平联合使用于临床引起的肝功能损伤笔者认为是两者共同使用时加重肝脏的代谢负担，进而引起肝细胞代谢障碍，出现肝细胞损伤，至于具体损伤的分子学药代及药效学的机制仍不详尽，这是笔者今后需进一步研究的。

根据笔者的病例分析结果，认为卡马西平联合使用依达那奉对肝脏功能损害较单一使用为重，建议临床医生联合使用两种药物时综上所述，卡马西平与依达拉奉在脑外科临床中的应用广泛，不良反应日益增多，临床医师应提高对两种药物的认识，熟悉卡马西平及依达拉奉的药动学和药效学特点，充分了解其不良反应发生的机制和危害性，在使用过程中，注意观察用药反应，并积极预防，最大限度的避免不良反应的发生，监测肝功能，及时采取相应措施，造福患者。

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