儿童Miller-Fisher综合征3例并文献复习

儿童Miller-Fisher综合征3例并文献复习

杨阳

杨阳

（安徽省儿童医院神经内科安徽合肥230051）

【摘要】目的：探讨儿童Miller-Fisher综合征的临床特点。方法：回顾性分析2015年2月至2016年3月我院收治的3例Miller-Fisher综合征患儿的临床资料（发病诱因、临床表现、辅助检查、诊断、鉴别诊断、治疗及预后），以“Miller-Fisher”“儿童”“抗GQ1b”为关键词，对2010年至2016年的文献进行检索，并就此结合病例进行临床分析。结果：3例Miller-Fisher综合征患儿2例女孩，1例男孩，发病年龄分别为15岁、2岁1月和6月5天。3例患儿为亚急性起病。Miller-Fisher综合征为格林-巴利综合征的一种特殊类型。当感染、疫苗接种后出现共济失调等表现时应高度考虑；该3例病例首要临床表现分别为步态不稳、饮水呛咳及双眼睑下垂；主要神经系统症状为眼球运动障碍、饮水呛咳及四肢无力；主要神经系统体征为眼外肌麻痹、水平性眼震、共济失调、腱反射减弱或消失；辅助检查：脑脊液(CSF)蛋白-细胞分离2例；肌电图示神经源性损害3例；抗GQ1b抗体阳性1例；头颅MRI检查均未发现异常。3例均予以人免疫球蛋白为主，辅以营养神经、改善微循环及脱水等对症支持治疗后病情均有效缓解，3个月后随访3例患儿临床症状基本消失。结论：Miller-Fisher综合征临床以眼外肌麻痹、共济失调、腱反射减弱或消失等神经系统局灶体征，脑脊液、神经电生理及抗GQ1b抗体等检查可协助诊断。予以大量人免疫球蛋白治疗后，大多数患儿预后良好。

【关键词】Miller-Fisher综合征；抗GQ1b抗体；儿童

【中图分类号】R72【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2016）09-0077-03

Miller-Fishersyndromeinchildren:reportofthreecasesandreviewofliteratures

YangYang.DepartmentofNeurology,AnhuiChildren’sHospital,Hefei,230051,China

【Abstract】ObjectiveToexploretheclinicalcharacteristicsofMiller-Fishersyndrome(MFS)inchildren.MethodTheclinicalcharacteristicsofthreechildrenwithMFSinourhospitalbetweenFed2015andMar2016wereretrospectivelyanalyzed(predisposingfactors,clinicalcharacteristics,assistantexamination,diagnostics,DifferentialDiagnosis,treatmentandprognosis).LiteratureonMiller-Fishersyndromewassearchedbetweed2010and2016andreviewd,reportedcasesweresummaried.ResultThreechildrenwithMFSdisease(2females,1male)wereanalyzed.Thesechildren’sagewas15years,2yearsand0.5yeaers,respectively.Threechildrenweresubacuteonset.MillerFishersyndronieisalocalizedvariantofGuillain-Ban'esyndrome.Firstsymptomswereunsteadiness,dysphagiaandptosis,respectively;Themajorsymptomsofnervoussystemincludedeyemovementdisorder,dysphagiaandlimbsweakness;Themajorphysicalsignincludedophthalmoplegiaextema,nystagmus,ataxiaandweakordisappearedtendonreflex;Accessoryexamination:Albumino-cytologicalseparationwasnotedin2cases;3casesofauxiliaryfibersinjurywerefoundinEMG;GQ1bantibodypositivewasin1case;Therewasnopositivefindingsinmagneticresonanceimaging(MRI).Threecaseshadagoodprognosisafterbeingtreatedwithhighdosageofimmunoglobulin,supplementedbynervenutrition,improvemicrocirculationanddehydration,etc.Follow-upofclinicalsymptomsofthreechildrendisappearedbasicallyafter3months.ConclusionThechildrenwithophthalmoplegiaextema,ataxiaandweakordisappearedtendonreflexshouldbesuspectedofMFS.Thediagnosisdependsontheclinicalfeatures,CSF,EMGandGQ1bantibody.Treatmentwithhighdosageofimmunoglobulinmaybeeffective,andhasgoodprognosis.

【Keywords】Miller-Fishersyndrome;Anti-GQ1b-Negative;Children

Miller-Fisher综合征(Miller-Fishersyndrome，MFS)为吉兰-巴雷综合征（GBS）的特殊亚型。1956年由Fisher首先报道，并将其视为一种独立的疾病类型[1]。临床上，尤其是儿童，往往临床表现复杂多样，除共济失调、腱反射减退、眼外肌麻痹典型三联征外，脑脊液可见蛋白-细胞分离，肌电图示神经源性损害，血清抗GQ1b抗体阳性，亦可有多种非典型表现。近年来国外报道病例GBS的发病率为1.1～1.8/100,000人，中国为0.66/100,000人[2]，MFS仅占GBS的1%～5%[3]，其中成人多见，儿童病例更为罕见，故诊断存在一定难度。本文对安徽省儿童医院神经内科2015年2月至2016年3月诊断的3例Miller-Fisher综合征患儿进行临床资料分析，并进行最新文献复习，旨在提高儿科临床医师对该病的认识和诊断。

1.临床资料

1.1本组病例资料

例1：患儿，女，15岁，因“行走不稳50余天”于2015年02月16日首次就诊于安徽省儿童医院神经内科。患儿50余天前无明显诱因下出现双下肢僵硬感，伴有不自主抖动，行走不稳，易摔跤，其后症状逐渐加重，双手出现搓丸样动作，四肢僵硬感明显，外院予以“多巴丝肼、苯海索”等处理，患儿双手搓丸样动作消失，四肢僵硬感渐缓解，但仍行走不能，表现为站立不稳，迈步的远近无法控制、落脚不知深浅，睁眼时有视觉辅助，症状稍轻，闭眼时加重，无明显晨轻暮重，病程中患儿无肢体疼痛，无肌痛及触痛，无抽搐，无耳鸣，无皮疹，二便正常，无头颅外伤史。既往无特殊病史。首次就诊体格检查：神志清，精神反应可，呼吸平稳，双瞳等大等圆，直径约3mm，对光反射灵敏，眼震（+），右侧鼻唇沟浅，示齿时口角左歪，咽红，咽反射存在，颈软，腹壁反射可引出，四肢关节无红肿、热、痛，四肢肌力可，肌张力偏低，双下肢膝腱反射减弱，双巴氏征及克布氏征（-），双侧刺痛觉粗查存在，双手指鼻试验完成可，双下肢跟-膝-胫试验欠稳准，闭目时站立不稳，睁眼时站立可。心肺腹未见明显异常。实验室检查：血常规、二便常规未见明显异常，生化+CRP+心肌酶谱肌酸激酶237（IU/L），余项均于正常值范围；入院第2天(病程第52天)腰椎穿刺脑脊液检查外观无色透明，有核细胞计数6×lO6/L，蛋白0.58g/L、葡萄糖3.4mmol/L，氯化物126mmol/L；四肢肌电图：周围神经病变，所检正中、尺、桡、腓、胫、股神经，SNAP均未引出，MCV正常范围，部分神经CMAP波幅减低，双侧胫神经F波未引出。影像学及其他检查：头颅MRI示脑实质内未见明显异常信号。临床诊断：Miller-Fisher综合征（MFS）。予以人免疫球蛋白400mg/（kg*d）静滴5天，以及营养神经等治疗，7天后患儿行走不稳有所好转，病情改善后出院。出院后呋喃硫胺片营养神经，1个月后随访，患儿行走不稳明显改善。

例2：患儿，男，6月5天，因“精神差伴饮水呛咳3天”于2016年01月21日入院。患儿于入院3天前无明显诱因下出现精神反应差，表现为不玩耍，不能安静入睡，食纳差，饮水呛咳，吞咽困难，无发热，无抽搐，未予特殊处理，未见好转，且病情加重，出现呻吟，病程中患儿无皮疹，无抽搐，无头颅外伤及结核接触史，大便干结，尿量可。足月剖宫产，既往无特殊不适，生长发育可。入院时内科系统检查：咽红，双肺呼吸音粗，对称，可闻及粗湿罗音，心音有力，律齐，腹部软，肝脾不大。神经系统检查：神志清楚，精神反应差，表情淡漠，颈软，咽反射减弱，喉中呻吟，双瞳孔散大固定，对光反射消失，四肢肌张力稍低，肌力大致正常，双膝反射+，克布氏征及双巴氏征（-）。实验室检查：生化+CRP示CRP56mg/L，余正常范围；血常规、二便常规、CMV-Ab、HSV-Ab、EB-Ab、脑脊液CP/MP抗体、血氨、血丙酮酸、血筛查及脑脊液常规+生化（入院第1天(病程第4天)腰椎穿刺）均大致正常。影像学及其他检查：头颅MRI脑实质内未见异常信号；胸片示支气管肺炎；四肢肌电图：所检正中、尺、腓、胫、股神经，传导速度正常范围，CMAP波幅减低，F波两侧胫神经F波潜伏期、出波率正常，两侧正中神经F波潜伏期正常范围，出波率减低，两侧尺神经F波未引出，提示运动神经病变。临床诊断：吉兰-巴雷综合征（Miller-Fisher综合征（MFS））。确诊后予人免疫球蛋白400mg/(kg*d)，输注5天，同时抗感染、营养神经、改善微循环及抗炎等对症支持治疗。治疗25天后患儿精神反应可，可逗笑，自行进食无呛咳，双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，眼球活动可，四肢肌张力大致正常，双上肢肌力V级，双下肢肌力IV级，双膝反射-。出院后继续B族维生素口服营养神经处理，1月后随诊，患儿完全恢复正常。

例3：患儿，女，2岁1月，因“双眼睑下垂5天”于2016年2月26日入院。患儿5天前受凉后出现发热，热峰不详，伴双眼睑下垂，眼球活动障碍，步态不稳，不愿下地行走，不伴声嘶、饮水呛咳等不适，眼睑下垂无明显晨轻暮重，外院予以输液治疗后体温渐正常，但双眼睑下垂未见明显好转，病程中患儿无呕吐，无抽搐，有咳嗽，二便大致正常，否认头颅外伤史。既往无特殊。入院时内科系统检查未见明显异常。神经系统检查：神志清楚，精神反应可，双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双侧眼睑下垂，左侧遮蔽瞳孔约3/4，右侧遮蔽瞳孔约1/2，双侧眼球内收外展均受限，无眼震，颈软，其余颅神经检查未见明显异常，四肢肌力V级，肌张力大致正常，双侧腱反射减弱，病理征未引出。实验室检查：甲功五项游离甲状腺素15.23pmol/L，余正常范围；血常规、二便常规及生化+CRP+心肌酶谱大致正常；入院第5天(病程第10天)腰椎穿刺脑脊液检查外观无色透明，潘氏试验阳性，有核细胞计数为7×106/L，蛋白1.21g/L、葡萄糖3.6mmol/L、氯化物123mmol/L；脑脊液抗GQ1b抗体IgM（++），血清抗GQ1b抗体IgG(+)。影像学及其他检查：头颅MRI脑实质内未见异常信号，副鼻窦长T2信号；胸部CT示胸腺大小密度未见明显异常，双肺纹理增多，未见明显实质性病变；腹部B超未见明显异常（双肾上腺、肝胆胰脾）；四肢肌电图：所检正中、尺、腓、胫、股神经，传导速度、CMAP正常范围，F波潜伏期、出波率正常；新斯的明试验（-）。临床诊断：Miller-Fisher综合征（MFS）。确诊后予人免疫球蛋白400mg／(kg*d)，连用5d，同时营养神经、改善微循环等对症支持治疗。治疗14天后患儿双眼睑下垂较入院时明显好转，眼球活动仍受限，行走时步态较前平稳，双手持物有力。出院后继续呋喃硫胺、甲钴胺片口服营养神经处理，1月后随诊，双眼活动及行走情况恢复正常。

1.2文献复习

以“Miller-Fisher综合征”、“儿童”和“抗GQ1b抗体”为关键词，分别应用中国期刊全文数据库（CNKI）、生物医学文献检索数据库（PubMed）及万方数据知识服务平台检索2011年至2016年的文献，共检索到15篇文献（其中中文4篇）。阅读文献标题及摘要，最终选取10篇对儿童Miller-Fisher综合征的病因、临床表现、辅助检查、治疗及疗效结合临床病例进行分析[2-11]。起病年龄最小6个月，最大15岁，任何年龄均可发病，随年龄线性增长。（1）病因：70％MFS患者10天前后有感染病史[12]，尤其以空肠弯曲菌(campylobacterjejuni，CJ)感染较多见。（2）临床表现：眼外肌麻痹、共济失调、腱反射消失为其典型症状[13]，表现形式多样，亦可见周围性面瘫、饮水呛咳及双眼睑下垂等表现。（3）实验室检查：大部分患儿脑脊液可见蛋白-细胞分离，肌电图提示周围神经病变，部分可出现抗GQ1b抗体阳性，其与眼外肌麻痹有明显相关性[14]。头颅影像学检查基本正常。（4）治疗：确诊后予静脉丙种球蛋白400mg/(kg*d)静滴5天，辅以B族维生素等营养神经处理。少数患儿联合激素冲击（20mg/kg*d，连用3天），其后改泼尼松片口服（1～2mg/kg*d），渐减停。没有使用机械通气。（5）预后：患儿基本1月内主要症状基本消退，部分患儿可完全恢复正常。

2.讨论

Miller-Fisher综合征作为GBS的变异型，发病机制尚不十分清楚，目前认为与感染后自身免疫反应相关，临床较为少见，尤其在儿童中，1956年由Fisher首先报道[1]。但因临床表现差异大，表现形式多样，诊断存在一定难度。目前研究表明[14]，抗GQlb抗体在MFS的诊断中有重要的临床意义，GQlb抗原决定簇主要表达于动眼、滑车和外展神经的背根神经节，由此可见其与眼外肌麻痹相关。MFS患儿70%以上有前驱感染病史[12]，急性或亚急性起病，潜伏期10～14天不等，发病前多见胃肠道及呼吸道感染症状，其中胃肠道感染以空肠曲菌（CJ）为主，呼吸道感染以流感嗜血杆菌为主。发病率与年龄成正比，主要表现为共济失调、眼外肌麻痹及腱反射减弱三联征，部分患儿亦可出现周围性面瘫、感觉异常、双眼睑下垂、声音嘶哑、复视、饮水呛咳、多汗等表现，但意识障碍不明显，偶有嗜睡。且肌无力的恢复常早于GBS。结合患儿前驱感染病史、临床表现及脑脊液蛋白-细胞分离现象（多见）、肌电图神经性损害（神经传导速度减慢，F波消失或潜伏期延长）及抗GQlb抗体阳性，基本无头颅影像学改变，可诊断MFS。临床中若无蛋白-细胞分离现象亦不能除外此诊断，我院的3例病例中，其中1例脑脊液无蛋白-细胞分离现象，可能与脑脊液收集时间相关，一般情况下认为在病变l～2周后出现，3周最明显[15]。因MFS属于炎性脱髓鞘性多发性神经病的范畴，故一旦确诊后，均予以静脉丙种球蛋白400mg/(kg*d)，总疗程5天封闭抗体治疗（IgA先天性缺乏、严重充血性心衰或肾功能不全的患儿禁忌）或血液透析，适当辅以B族维生素等营养神经处理，若出现影响吞咽等表现时可同时予以激素冲击治疗（20mg/kg*d，连用3天），我院3例患儿中例2因病情重，伴吞咽困难，因此采用静脉丙种球蛋白和激素联合治疗方案，疗效佳。但亦有研究表明[16]，两种联合治疗疗效并优于静脉丙种球蛋白单一治疗，此有待进一步研究。结合我院及文献复习相关病例，MFS患儿早期诊断、早期治疗，总体效果显著，预后良好，无复发。

MFS患儿有时仅表现三联征中的一部分，同时伴有其他不典型表现，因此给本病早期诊断及治疗带来一定的困难。结合本次文献复习，加强MFS与以下疾病间的鉴别认识，以提高儿科临床医师对该病的认识和诊断：（1）脑干脑炎：MFS和脑干脑炎临床表现非常相似，二者患儿均可表现为面神经麻痹、饮水呛咳、眼外肌麻痹、轻度肢体无力和抗GQlb抗体阳性等。二者不同之处在于脑干脑炎患儿多有意识障碍、膝腱反射无减低，且大多可见头颅MRI异常，而MFS多以腱反射减弱为主要表现。（2）重症肌无力（眼肌型）：主要表现双眼睑下垂，晨青暮重，无明显四肢肌力改变。疲劳试验及新斯的明试验均阳性，重复电刺激可出现波幅递减。本组例3曾考虑为重症肌无力（眼肌型），但患儿新斯的明试验阴性，且伴眼球活动障碍。（3）急性小脑炎：本病亦有感染前驱病史，可表现为爆破性语言、粗大眼震、共济失调等，肌张力及腱反射可少降低，但无肌力改变及颅神经病变表现（如眼球活动异常、面瘫等）。

综上所述，Miller-Fisher综合征多感染后出现，主要表现为眼外肌麻痹、共济失调、腱反射减弱或消失等体征。通过对我院1年内相继收治的3例MFS患儿进行临床表现、辅助检查及治疗预后的分析，结合近5年相关文献资料，本人认为MFS在儿童中并不多见，且临床表现复杂多样，不易诊断。结合临床表现，辅助脑脊液、肌电图、头颅MRI及抗GQ1b抗体等检查可协助诊断。及时诊断及大量免疫球蛋白治疗，总体预后良好。

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