来曲唑治疗多囊卵巢综合征排卵障碍性不孕的临床研究

来曲唑治疗多囊卵巢综合征排卵障碍性不孕的临床研究

袁照清张展芳

(1.江西省宜春市妇幼保健院辅助生殖科,江西宜春336000;2.江西省宜春市万载县中医院妇产科,江西宜春336100)

[摘要]目的探析来曲唑对治疗多囊卵巢综合征排卵障碍性不孕患者促排卵治疗的临床疗效。方法选取2013年5月-2015年5月在我院辅助生殖科就诊的多囊卵巢综合征（PCOS）排卵障碍性不孕患者150例，按就诊先后顺序随机分为两组，观察组100例采用来曲唑治疗，对照组50例采用氯米芬治疗，比较两组排卵率、卵泡发育、内膜厚度、妊娠率、卵巢过度刺激（OHSS）发生率等情况。结果在对PCOS排卵障碍性不孕患者促排卵治疗时，在排卵率上来曲唑组略高于氯米芬组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；在卵泡发育上，来曲唑组单卵泡发育率高于氯米芬组，多个优势卵泡发育率低于氯米芬组，差异有统计学意义（P＜0.05）；在子宫内膜厚度方面来曲唑组内膜厚度大于氯米芬组，差异有统计学意义（P＜0.05）；在临床妊娠率方面，来曲唑组高于氯米芬组，差异有统计学意义（P＜0.05）；在OHSS发生率上，来曲唑组低于氯米芬组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：PCOS排卵障碍性不孕患者促排卵治疗时应用来曲唑可提高妊娠率、降低多胎妊娠率和OHSS发生率。结论：来曲唑可作为除氯米芬外的另一种安全有效的促排卵药物。

[关键词]来曲唑多囊卵巢综合征排卵障碍不孕

多囊卵巢综合征是常见的一种女性内分泌及代谢异常所致的病理状态，是慢性无排卵的主要原因，占排卵障碍性不孕患者的75%左右，且其发病率有逐年上升趋势。氯米芬作为传统促排卵药物被广泛使用，但其对子宫内膜和宫颈粘液有潜在不良影响，使其虽然有较高的排卵率，但妊娠率较低，临床疗效并不理想。第3代芳香化酶抑制剂来曲唑自2000年首次应用于临床促排卵治疗以来，被认为有广阔的临床前景，有可能取代氯米芬作为一线促排卵药物。因此，从2013年开始，我院辅助生殖科对门诊就诊的PCOS不孕患者，随机采用来曲唑和氯米芬进行促排卵治疗，现分析报告如下。

1.资料和方法

1.1一般资料

选择2013年5月-2015年5月在本院辅助生殖科就诊的PCOS不孕患者150例，按就诊先后顺序随机分为2组，观察组（来曲唑组）100例，对照组（氯米芬组）50例，入选标准符合欧洲生殖和胚胎医学会和美国生殖医学会2003年提出的鹿特丹标准：①稀发排卵或无排卵；②高雄激素的临床表现和（或）高雄激素血症；③卵巢多囊改变超声提示一侧或双侧卵巢直径2-9mm的卵泡≥12个和（或）卵巢体积≥10ml；④3项中符合2项并排除其他高雄激素病因，如先天性肾上腺皮质综合征、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤。所有不孕患者年龄20-38岁，经过不孕不育系统检查，生殖内分泌各项激素调整至正常（高雄激素、高黄体生成素患者用达英-35治疗降至正常），行子宫输卵管造影或腹腔镜证实双侧输卵管通畅，宫腔镜检查排除宫腔内异常，男方精液检查正常，3个月内未进行过促排卵治疗，所有患者均在入组前签署知情同意书。观察组（来曲唑组）100例年龄在20-37岁之间，平均年龄（26.3±2.4）岁，不孕病程1-7年，平均（3.1±1.2）年，对照组（氯米芬组）50例年龄在21-38岁之间，平均（27.2±2.1）岁，不孕病程1-8年，平均（3.8±1.6）年，两组患者的年龄、不孕病程等相比较差异无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。

1.2方法：

从月经周期第5天或黄体酮撤退性出血第5天开始，观察组（来曲唑组）口服来曲唑片5mg，对照组（氯米芬组）口服氯米芬50mg，每日一次，连服5天，两组患者均于月经周期第10天开始阴道B超监测卵泡发育、内膜厚度，根据卵泡生长大小决定监测间隔天数，在至少一个卵泡直径≥18mm时注射HCG一万单位，嘱当晚及次日同房，注射HCG48小时左右监测是否排卵，怀疑未破裂卵泡黄素化综合征（LUFS），72小时再次B超监测确定，排卵后给予地屈孕酮10mg口服Bid×14天，排卵后14天测血HCG，如妊娠则排卵后30天阴道B超检查看到心管搏动确定为临床妊娠。如本周期未妊娠则于月经来潮第5天继续促排卵治疗，方法同前一周期，每例患者最多连续促排卵6个周期。

1.3统计学方法;

应用统计学软件SPSS16.0进行统计学分析，计数资料X±S表示，比较采用t检验，计量资料采用率表示，比较采用X2检验，P﹤0.05表示差异具有统计学意义。两组患者共完成促排卵周期468个，其中来曲唑组296个周期，氯米芬组172个周期。

2.结果

2.1两组卵泡发育情况比较：见表1。观察组（来曲唑组）296个周期中共有232个周期发生了排卵，排卵率78.4%，164个周期为单个优势卵泡占55.4%，45个周期有2个直径≥15mm优势卵泡占15.2%，23个周期有3个直径≥15mm优势卵泡发育，占7.8%，42个周期无优势卵泡，占14.2%，22个周期发生LUFS，占7.4%。对照组（氯米芬组）172个周期中，共有132个周期发生了排卵，排卵率为76.7%，74个周期为单个优势卵泡，占43%，38个周期为2个直径≥15mm优势卵泡，占22.1%，20个周期有3个直径≥15mm优势卵泡，占11.6%，24个周期无优势卵泡占14%，16个周期发生LUFS，占9.3%。两组比较排卵率观察组略高于对照组，差异无统计学意义（P﹥0.05）；单个优势卵泡发育周期率观察组显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；多个优势卵泡发育周期率观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），发生LUFS周期率观察组低于对照组，两组差异有统计学意义（P＜0.05），无卵泡生长周期率观察组略高于对照组，差异无统计学意义（P﹥0.05）。

表1两组卵泡发育情况比较

2.2排卵周期注射HCG日子宫内膜厚度比较:见表2。观察组内膜厚度约（9.4±1.8）mm，内膜厚度﹤8mm的周期56个，占18.9%。对照组内膜厚度（8.2±1.2）mm，内膜厚度﹤8mm的周期47个，占27.3%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3临床结局：见表3。观察组100例患者有36例妊娠，均为单胎妊娠，3例流产，临床妊娠率36%，流产率3%。对照组50例患者有

表2排卵周期注射HCG日子宫内膜厚度比较

2.4OHSS发生率:见表3。观察组无OHSS发生，对照组有4个周期发生中度OHSS，均经门诊观察后症状自然缓解。两组比较观察组OHSS发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3.讨论

PCOS是女性排卵障碍性不孕最常见的病因，但导致PCOS病因至今不十分明确，其引发的排卵障碍是错综复杂的，难以用一个简单的原因说明。由于PCOS患者小卵泡数目多，促排卵过程中容易发生卵巢过度刺激，如何选择安全有效的促排卵药物一直是临床医生所面临的问题。氯米芬作为PCOS患者一线促排卵药物使用至今已有50余年，其促排卵的机理主要在于氯米芬通过与雌激素竞争受体产生作用，在下丘脑垂体水平，阻断雌激素对下丘脑的负反馈，下丘脑反射性的释放促性腺激素释放激素(GnRH)，刺激垂体释放卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)增加，从而促进卵泡发育，但氯米芬在外周则表现为抗雌激素的副作用，影响子宫内膜的正常增生及转化，导致子宫内膜植入窗期胞饮泡减少，而胞饮泡的形成是子宫内膜容受性标志物之一，氯米芬可通过影响着床期胞饮泡的表达，雌孕激素受体及各种分子间的表达，阻碍胚胎着床和发育，宫颈粘液量少，性状粘稠，不利于精子的穿透，从而导致高排卵低妊娠。此外，由于氯米芬对中枢的反馈影响，使用后卵泡不破裂综合征（LUFS）发生率增高，也是妊娠率下降的原因之一。来曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶活性阻断了雌激素的合成，降低机体雌激素水平，解除了卵泡早中期低水平雌激素对垂体下丘脑的负反馈抑制作用，促使内源性GnRH、FSH、LH分泌增多从而刺激卵泡发育。来曲唑半衰期短（48h）且不占据雌激素受体，随卵泡生长，雌激素分泌增高可引起负反馈作用抑制FSH分泌不会使FSH持续升高从而导致多个卵泡生长，有利于单一排卵。本组研究中，来曲唑组排卵率为78.4%，与氯米芬组相近，但单个优势卵泡发育周期占55.4%，妊娠率36%且均为单胎妊娠，可见来曲唑与氯米芬相比确实有利于单卵泡发育排卵，降低多胎率。同时随着雌激素增加，宫颈粘液逐渐增多，而且变得稀薄，有利于精子的穿透，子宫内膜也迅速增长，实验观察到来曲唑促排卵周期中对着床期子宫内膜形态和胞饮泡形成的影响与自然周期无明显差异，有正常的子宫内膜形态及胞饮泡的表达，两组子宫内膜厚度相比，差异有统计学意义，来曲唑组对内膜影响更小，更有利于胚胎着床。

综上所述，来曲唑对于PCOS排卵障碍性不孕进行促排卵治疗，有利于单卵泡发育排卵，对子宫内膜影响小，在具有相同排卵率的同时获得更高的妊娠率，更低的治疗风险，更好的临床结局。但来曲唑在临床应用时间尚短，属于超适应症用药，对妊娠期动物治疗可显示胚胎毒性，但在临床促排卵周期中，由于其半衰期短，在胚胎着床前已经从体内清除掉，本组已分娩病例中，未见明显新生儿畸形，但由于该药在治疗不孕症方面不长，对患者及新生儿治疗还缺乏长期随访研究。

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