低剂量替吉奥一线治疗高龄晚期胃癌的临床观察

低剂量替吉奥一线治疗高龄晚期胃癌的临床观察

刘永徐建忠徐珍陆超

刘永徐建忠徐珍陆超（苏州大学附属常州肿瘤医院肿瘤内科213001）

【摘要】目的观察低剂量替吉奥一线治疗高龄晚期胃癌的疗效及安全性。方法治疗组36例高龄晚期胃癌患者给予低剂量替吉奥口服化疗，对照组32例给予最佳支持治疗，3个周期后评价疗效，并观察不良反应。结果治疗组和对照组的客观有效率分别为22.2%和3.1%，疾病控制率分别为58.3%和32.3%，两组差异均有显著性（P<0.05）。治疗组不良反应主要为血液学毒性、消化道反应和疲乏等，但较轻微。结论低剂量替吉奥口服治疗高龄晚期胃癌疗效较好，不良反应较轻，患者耐受性较好。

【关键词】替吉奥低剂量高龄晚期胃癌

【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）29-0107-02

Clinicalobservationoflow-doseS-1inthefirst-linetreatmentofelderlypatientswithadvancedgastriccancer

LIUYong，XUJian-zhong，XUZhen，LuChao.MedicalOncologyDepartment，ChangzhouTumorHospitalAffiliatedtoSuzhouUniversity，Changzhou213001，China

【Abstract】Objective:Toobservetheefficacyandsafetyoflow-doseS-1inthefirst-linetreatmentofelderlypatientswithadvancedgastriccancer.Methods:Thetherapygroupincluded36elderlypatientswastreatedwithlow-doseS-1orally.Thecontrolgroupincluded32caseswastreatedwithbestsupportivecare.Theefficacyandadversereactionwereevaluatedafter3cyclesofchemotherapy.Results:Theobjectiveresponserates(RR)ofthetherapygroupandthecontrolgroupwere22.2%and3.1%.Thediseasecontrolrates(DCR)were58.3%and32.3%.Thereweresignificantdifferencesbetweentwogroups(P<0.05).Theadversereactionsinthetherapygroupweremild,includinghematologicaltoxicity,digestivetractreactionandfatigue.Conclusion:Low-doseS-1orallyhadgoodefficacy,mildadversereactionsandfavorabletolerabilityinthetreatmentofelderlypatientswithadvancedgastriccancer.

【KeyWords】S-1lowdoseelderlyadvancedgastriccancer

胃癌是常见的恶性肿瘤之一，每年全球有近99万的新发病例和近74万的死亡病例，发展中国家占其中的70%以上[1]。随着人口老龄化，胃癌的发病情况也发生变化，65岁以上的高龄胃癌患者逐渐增多。高龄胃癌患者多数起病隐匿，确诊时多为晚期，失去手术机会，化疗成为主要的治疗手段。但高龄患者由于年老体弱，重要脏器功能衰退，且合并多种基础疾病，一般状况不佳，很多不能耐受全身静脉化疗，而口服药物化疗则容易被大多数患者所接受。替吉奥胶囊（S-1）是新一代口服氟尿嘧啶（5-Fu）类药物，用药方便且毒性较低。我们从2010年8月至2012年8月应用低剂量替吉奥一线治疗高龄晚期胃癌36例，现报道如下。

1资料与方法

1.1临床资料治疗组共36例，男24例，女12例；年龄65～85岁，中位年龄71岁；所有患者均经胃镜或术后病理证实，中、低分化腺癌21例，粘液腺癌7例，印戒细胞癌5例，管状腺癌2例，肝样腺癌1例；TNM分期（UICC）均为Ⅳ期，其中腹腔淋巴结转移17例，肝转移11例，肺转移3例，锁骨上淋巴结转移3例，盆腔转移2例；至少有1个可测量病灶；Karnofsky评分（KPS）60～70分；预计生存期≥3个月；以前未接受过化疗；重要脏器功能基本正常；无严重并发症如消化道出血、梗阻、穿孔、阻塞性黄疸等。另取32例不愿接受化疗的高龄晚期胃癌患者（KPS评分60～70分）作为对照组。两组患者的年龄、性别、临床病理学特征等差异无统计学意义，具有可比性。

1.2治疗方法治疗组给予低剂量替吉奥胶囊（商品名维康达，山东新时代药业有限公司）口服化疗，40mg/次，每日2次，于早晚餐后各服1次，连服14天，之后停药7天，此为1个周期，3个周期后评价疗效。每个周期前后监测血常规、肝肾功能、心电图等。对于一般状况不佳，临床症状较明显的患者联合最佳支持治疗。对照组给予最佳支持治疗。两组中的最佳支持治疗均不使用抗肿瘤中药制剂。

1.3评价标准

1.3.1疗效评价以CT、MRI等判断病灶大小，按照实体瘤疗效评价RECIST1.1标准[2]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），以CR+PR计算客观有效率（RR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）；对CR、PR和SD的病例，4周后再进行疗效确认。

1.3.2不良反应按照WHO抗肿瘤药物毒副反应的分度标准观察和评价治疗组的不良反应，分为0～Ⅳ度。

1.3.3一般状况变化对治疗前后的Karnofsky评分进行比较，以治疗后KPS评分≥治疗前评分为一般状况改善或获益。

1.4统计学分析使用SPSS13.0统计学软件，采用检验。P<0.05表示差异有显著性。

2结果

2.1临床疗效治疗组36例均完成3个周期化疗，且可评价客观疗效，其中完全缓解（CR）0例，部分缓解（PR）9例，稳定（SD）16例，进展（PD）17例。治疗组和对照组的客观有效率（RR）分别为22.2%和3.1%，疾病控制率（DCR）分别为58.3%和32.3%，两组差异均有显著性（P<0.05）。见表1。

表1治疗组与对照组的临床疗效比较[例(%)]

组别nCRPRSDPDRR（%）DCR（%）

治疗组360813158（22.2%）*21（58.3%）*

对照组32019221（3.1%）10（31.3%）

注：*P<0.05

2.2不良反应治疗组36例中血液学毒性较常见，主要表现为粒细胞减少，多为Ⅰ～Ⅱ度，仅有1例发生Ⅲ度粒细胞减少，但及时予粒细胞集落刺激因子支持后恢复。消化道反应也较常见，主要有食欲下降、轻度恶心等，少数患者出现腹泻和口腔粘膜炎，但症状较轻且可耐受。另外，治疗组中部分患者出现疲乏。其它不良反应有色素沉着、肝功能损害、周围神经毒性等，多为Ⅰ度。无治疗相关性死亡患者。见表2。

表2治疗组的不良反应

不良反应n0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度发生率（%）

粒细胞减少36201141044.4

贫血3626820027.8

血小板减少3628620022.2

食欲下降36211320041.7

恶心呕吐3624921033.3

腹泻3630420016.7

口腔粘膜炎3631410013.9

肝功能损害363330008.3

色素沉着3631500013.9

周围神经毒性363420005.6

疲乏3623940036.1

2.3一般状况变化治疗组36例患者中，9例KPS评分上升，13例KPS评分无变化，14例KPS评分下降；对照组32例中，2例KPS评分上升，9例KPS评分无变化，21例KPS评分下降，治疗组一般状况改善或获益率高于对照组，且有统计学差异（P<0.05）。见表3。

表3治疗组与对照组的一般状况变化比较[例(%)]

组别n治疗后KPS评分≥治疗前评分治疗后KPS评分<治疗前评分一般状况改善或

获益率（%）

治疗组36221461.1*

对照组32112134.3

注：*P<0.05

3讨论

对失去手术根治机会或复发转移的晚期胃癌患者，目前公认应采取以化疗为主的综合治疗。研究表明，与最佳支持治疗相比，全身化疗能够改善晚期胃癌患者的症状并延长生存期[3]。近年来，在5-Fu、顺铂的基础上，多种新药如紫杉类、奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨等开始用于晚期胃癌[4-7]，但迄今为止，晚期胃癌在全世界范围内仍无统一的标准化疗方案。而许多高龄晚期胃癌患者一般状况不佳，且合并多种基础疾病，对化疗的耐受性较差，因此如何选择疗效好、毒副反应小的化疗方案成为临床研究的热点之一。

替吉奥是第4代5-Fu衍生物类口服抗癌剂，由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDPH）及奥替拉西钾（OXO）组成，三者构成的摩尔比为l∶0.4∶1。其中替加氟为主体，具有良好的口服生物利用度，能在活体内转化为5-Fu；加入吉美嘧啶以阻止氟尿嘧啶活化物降解，从而增强抗肿瘤作用；加入奥替拉西钾保护胃肠道粘膜，以减少消化道反应[8]。与5-Fu相比，替吉奥具有以下一些优势：（1）在体内能维持较高的血药浓度，并提高抗肿瘤活性；（2）药物毒性显著减少；（3）口服给药更加方便。国外学者Koizumi等[9]和Boku等[10]报道替吉奥单药治疗晚期胃癌的有效率分别为31%和28%，主要不良反应为血液学毒性和消化道反应，其中Ⅲ～Ⅳ度血液学毒性的发生率分别为11%和13%。而Lim等[11]用替吉奥一线治疗老年晚期胃癌的有效率和疾病控制率分别为21.7%和56.5%，Ⅲ～Ⅳ度不良反应较少。

在本研究中，入组的均为一般状况不佳的高龄晚期胃癌患者，因此我们对治疗组给予了低剂量替吉奥口服（40mg/次，每日2次，连服14天），结果发现替吉奥治疗组的客观有效率为22.2%，疾病控制率为58.3%，高于对照组的3.1%和31.3%（P<0.05），治疗组一般状况改善或获益率高于对照组（61.1%VS34.3%，P<0.05），与Lim等的研究结果较一致。这说明与最佳支持治疗相比，低剂量替吉奥一线治疗高龄晚期胃癌有较好的近期疗效，并且使患者的生活质量得到了提高。

在我们的研究中，不良反应主要表现为血液学毒性、消化道反应和疲乏等，但多为Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ度粒细胞减少和呕吐反应仅各有1例，无Ⅳ度不良反应，也无治疗相关性死亡发生。因此我们认为，低剂量替吉奥治疗高龄晚期胃癌的不良反应较轻，毒副反应小，患者的耐受性较好。

本研究中替吉奥治疗组的有效率略低于Koizumi等和Boku等的报道，我们分析可能是因为口服替吉奥的剂量与之相比要小。但正是因为执行了低剂量，Ⅲ～Ⅳ度不良反应的发生率大大减少，治疗的安全性得到了提高。

综上所述，本研究表明，低剂量替吉奥治疗晚期胃癌疗效较好，不良反应较轻，特别适合年老体弱、一般状况不佳、不能耐受全身静脉化疗的患者，有望成为高龄晚期胃癌患者一线治疗的首选方案。

参考文献

[1]JemalA,BrayF,CenterMM,etal.Globalcancerstatistics[J].CACancerJClin,2011,61(2):69-90.

[2]EisenhauerEA,TherasseP,BogaertsJ,etal.Newresponseevaluationcriteriainsolidtumours:revisedRECISTguideline(version1.1)[J].EurJCancer,2009,45(2):228-247.

[3]WagnerAD,GrotheW,HaertingJ,etal.Chemotherapyinadvancedgastriccancer:asystematicreviewandmeta-analysisbasedonaggregatedata[J].JClinOncol,2006,24(18):2903-2909.

[4]VanCutsemE,MoiseyenkoVM,TjulandinS,etal.PhaseIIIstudyofdocetaxelandcisplatinplusfluorouracilcomparedwithcisplatinandfluorouracilasfirst-linetherapyforadvancedgastriccancer:areportoftheV325StudyGroup[J].JClinOncol,2006,24(31):4991-4997.

[5]CunninghamD,StarlingN,RaoS,etal.Capecitabineandoxaliplatinforadvancedesophagogastriccancer[J].NEnglJMed,2008,358(1):36-46.

[6]DankM,ZaluskiJ,BaroneC,etal.RandomizedphaseIIIstudycomparingirinotecancombinedwith5-fluorouracilandfolinicacidtocisplatincombinedwith5-fluorouracilinchemotherapynaivepatientswithadvancedadenocarcinomaofthestomachoresophagogastricjunction[J].AnnOncol,2008,19(8):1450-1457.

[7]KangYK,KangWK,ShinDB,etal.Capecitabine/cisplatinversus5-fluorouracil/cisplatinasfirst-linetherapyinpatientswithadvancedgastriccancer:arandomisedphaseIIInoninferioritytrial[J].AnnOncol,2009,20(4):666-673.

[8]ShirasakaT.DevelopmenthistoryandconceptofanoralanticanceragentS-1(TS-1):itsclinicalusefulnessandfuturevistas[J].JpnJClinOncol,2009,39(1):2-15.

[9]KoizumiW,NaraharaH,HaraT,etal.S-1pluscisplatinversusS-1aloneforfirst-linetreatmentofadvancedgastriccancer(SPIRITStrial):aphaseIIItrial.[J].LancetOncol,2008,9(3):215-221.

[10]BokuN,YamamotoS,FukudaH,etal.FluorouracilversuscombinationofirinotecanpluscisplatinversusS-1inmetastaticgastriccancer:arandomisedphase3study[J].LancetOncol,2009,10(11):1063-1069.

[11]LimJH,LeeMH,KimHG,etal.Three-weeklys-1monotherapyasfirst-linetreatmentinelderlypatientswithrecurrentormetastaticgastriccancer[J].GutLiver,2010,4(4):503-507.