浅析阿司匹林抵抗产生的机理与防治措施

浅析阿司匹林抵抗产生的机理与防治措施

卫东

卫东（牡丹江灵泰药业，牡丹江157000）

摘要：阿司匹林是使用最多、使用时间长的解热、镇痛和消炎药物，能抑制体温调节中枢的前列腺素合成酶，使前列腺素（pge1）合成、释放减少，从而恢复体温中枢的正常反应性，使外周血管扩张并排汗，使体温恢复正常。本品尚具抗炎、抗风湿作用，并促进人体内所合成的尿酸的排泄，对抗血小板的聚集。适用于解热，减轻中度疼痛如关节炎、神经痛、肌肉痛、头痛、偏头痛、痛经、牙痛、咽喉痛、感冒及流感症状。但是临床上有5%～60%的患者虽常规服用阿司匹林，却不能有效地抑制血小板的活性，这种现象被称为阿司匹林抵抗。本文结合多年经验，以研究阿司匹林动力学为基础，探讨了阿司匹林抵抗机理及其防治措施。

关键词：阿司匹林；药动学；抵抗；防治

中图分类号：R97文献标识码：A文章编号：1006-4311（2011）09-0260-01

0引言

阿司匹林是历史悠久的解热镇痛药，它诞生于1899年3月6日。早在1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔（Gerh阿司匹林抵抗dt）就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视。1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好。1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林（Aspirin）。

1阿司匹林抵抗产生的可能机制

到目前为止，很难用某一种机制解释清楚所有的阿司匹林抵抗现象，但不可否认的是阿司匹林抵抗存在一定的群体特征，也就是在不同的人群当中，不同的原因可能导致相同的特征结果。

1.1与环氧化酶的关系环氧化酶（cyclooxygen-ase，COX）存在两种异构体，即环氧化酶1（COX-1）和环氧化酶2（COX-2）。COX是花生四烯酸生成血栓素A2（thromboxaneA2，TXA2）和前列腺素H2（prostaglandinH2，PGH2）等前列腺素合成过程中的关键限速酶。阿司匹林的抗血小板效应，主要是通过使COX-1失活而达到抑制血栓素A2合成的目的。对于阿司匹林抵抗的研究，许多学者将眼光投向COX-2。COX-2主要存在于血管内皮细胞、平滑肌细胞以及血小板中。COX-2为诱导酶，可被细胞因子诱导激活，在多种病理情况下作用增强，是PGH2生成的另一条途径。即使接受阿司匹林治疗，COX-2产生的PGH2亦可恢复血小板生成TXA2的能力，并促进TXA2合成，从而诱导血小板聚集。不同患者的血小板COX-2表达程度不同，而且COX-2也存在于动脉粥样硬化斑块中的炎性细胞，如单核细胞和巨噬细胞。当有炎症刺激时，COX-2在有核细胞中的表达可增强10到20倍。阿司匹林对COX-2的抑制作用比COX-1低170倍，因此，阿司匹林需抑制90%以上的TXA2生成才能发挥其抗血栓作用，这可能是血小板中存在较高浓度COX-2的患者发生阿司匹林抵抗的一个机制。

1.2药物间的相互作用在心血管事件的二级预防中，除服用阿司匹林外，病人常需同时服用降脂药、降糖药以及其他非甾体类抗炎药等，而这些药物与阿司匹林之间可能存在一定的相互作用。对于诸如非甾体类药物布洛芬是否会对阿司匹林抑制血小板活性构成拮抗作用，研究发现布洛芬可以竞争性地阻滞COX-1，从而导致阿司匹林抵抗的发生。

1.3与剂量的关系阿司匹林防治心血管疾病的有效剂量存在明显的个体差异，现在尚无充分证据说明阿司匹林抗血栓效应具有剂量相关性。在对心梗、中风等疾病的二级预防中，长期服用阿司匹林的推荐剂量为75～160mg/d，对于急性事件，至少需要160mg的阿司匹林才能抑制血小板的功能。由于个体差异的存在，目前所有的研究尚未形成一个最佳剂量。对于那些对阿司匹林敏感的群体，只需小剂量（50～75mg/d）就可以达到防治目的，对于不甚敏感的人群，即使加大剂量，效果也往往很不理想。况且由于其胃肠道的副作用，单纯靠增加剂量是不可行的。

2阿司匹林抵抗的防治策略

对于已出现阿司匹林抵抗的人群，可考虑联合其他抗小板药物或以其他药物替代。但其他抗血小板聚集药物，也存在着类似阿司匹林抵抗的同样现象，如氯吡格雷抵抗。另一方面，两种抗血小板药物联合应用，会使严重出血的危险性增高，且氯吡格雷等药的价格较高，不适合长期服用，因此，联合应用其他抗血小板药物或替代用药也不是一种理想的方法。在此种情况下，我们可以在祖国传统医学中寻求解决的方法。由于阿司匹林抵抗的存在，使心血管疾病不能有效地预防和控制而反复发作，且多病程较长。久病入络，属于中医学络病的范畴，总属本虚标实，正虚阻络为基本病机。正虚多为脾肾亏虚，脾肾不足，运化失健，痰浊内生，血行滞涩，化而为瘀，浊瘀郁久还可化毒，最终痰瘀浊毒阻于络脉而致诸多疾病的发生。鉴于此病机特点，针对存在阿司匹林抵抗的人群，可以考虑结合具有扶正化浊，祛瘀解毒通络功效的中药进行治疗，发挥中医中药辨证论治和整体调节的优势，对除血栓外的其他高危因素，如高血压、高血脂等，也可起到一定的综合控制作用。这样也许可以更大程度地解决阿司匹林抵抗问题，从而更有效地预防心血管疾病的发生。

对于阿司匹林抵抗，还存在很多未知因素，其复杂性和群体特征性是并存的，需进一步深入研究。在研究阿司匹林抵抗及临床防治阿司匹林抵抗时，应在考虑其复杂性的基础上，兼顾群体差别性，区别地辨证地对待这种现象，针对不同的群体制定不同的研究方案，为不同的个体制定更有效的治疗策略，使个体化治疗得到更高层次的体现。比如，我们可根据夹杂危险因素的不同来划分不同的群体，通过研究这些不同群体中阿司匹林抵抗产生的机理，相应地揭示其可能的群体特征。目前，关于阿司匹林抵抗的研究还不够全面，不够系统，也存在很多争议，结合中医中药，针对不同的群体进行阿司匹林抵抗的产生机理及防治方面的研究是一条值得探索之路。