制药用水水质及其使用

制药用水水质及其使用

李金娜

（大青医疗器械（天津）有限公司，天津300385）

摘要：水是生物制药过程中的重要原料，几乎参与生物制药的整个过程，水质的优缺点直接影响药品的最终质量。此外，生物制药生产过程的关键系统之一水系统更难控制生产、存储和分配。本文主要分析了制药用水质量标准和制备系统技术。

关键词：生物制药；水系统；无菌；系统验证

引言

药剂用水是药品生产过程中使用最广泛的物质和溶剂，对药品质量至关重要。目前，各国药典对制药用水质量有严格的规定。但是，根据企业使用的水系统技术，纯化水和注射水的质量也不均衡，严重影响了药品的质量。

1、概述

水在制药工业中是应用最广泛的工艺原料，用做药品的组成成份、溶剂、稀释剂等，还可以用于设备、容器的清洗。制药用水作为制药原料，各国药典定义了不同质量标准和使用用途的工艺用水，并要求定期检测。制药用水包括饮用水、纯化水和注射用水及灭菌注射用水。

2、制药用水水质要求

2.1制药用水分类

广义角度分：制药用水分为原料水和产品水。（1）原料水：制药生产中工艺过程中使用的水；（2）产品水：特指按制药工艺生产的包装成品水，如灭菌注射用水。本文仅讨论药典中规定的“原料水”。

2.2饮用水

饮用水：为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》

2.2.1中国与国际饮用水水质标准对比

饮用水对有机物、无机物、微生物等都有严格的要求，以下为中国饮用水标准与国际饮用水水质标准的整体对比GB5749-2006《生活饮用水卫生标准》对总菌落数要求：≤100CFU/ml；欧盟、美国以及WHO对生活饮用水的总菌落数并没提出明确要求，只是对异养菌总数有要求（≤500CFU/ml）；欧盟对桶装水或瓶装水有总菌落数要求。世界各国参照自身情况，对饮用水的要求各不相同，所以我们参考GB5749-2006的要求。

2.3纯化水

纯化水为最常用的药典用水，其通常作为口服制剂的生产工艺用水，水质应满足各国药典规定。

2.4注射用水

注射用水通常作为无菌制剂的生产工艺用水，应满足各国药典规定。比较中国饮用水、纯化水和注射用水的指标，我们可以发现：（1）饮用水和纯化水的微生物指标一致，均为≤100CFU/ml；（2）相比较于纯化水，注射用水仅提高电导率、微生物限度和内毒素三者的标准；（3）注射用水不是“无菌”状态。

2.5纯蒸汽

欧盟GMP附录1《无菌药品生产》（2008）第96条：“注意确保用于灭菌的蒸汽有相应的质量要求，并且包含的添加物的量不足以污染产品或设备。”纯蒸汽的水源一般为纯化水，采用蒸馏法制备，其指标通常满足欧洲标准EN285要求和英国健康技术备忘录HTM2010的要求。EN285规定的蒸汽质量:（1）饱和度或干燥度不低于0.9（金属材料灭菌不低于0.95）；（2）不凝性气体不超过3.5ml/100ml；（3）过热度不超过25℃。

3、制药用水的质量标准和变革

ChP2015年版和《药品生产质量管理规范(2010年修订)》(GMP)均明确规定：制药用水的原水为饮用水。

3.1饮用水的质量标准变革

饮用水质量必须符合生活用水卫生标准。现行版《生活用水卫生标准》(GB5749-2006)从2007年7月1日起生效，全面取代了原来的“生活用水标准”(GB5749-85)。根据新标准，饮用水水质指标从原来的35个增加到了106个，增加了71个。其中微生物指标从2个增加到6个。饮用水消毒剂指标从1个增加到4个。无机化合物从毒性指标上的10个增加到21个，有机化合物从5个增加到53个。感官特性和一般理化指标从15个增加到20个；放射性指标还有两个。

3.2纯化水和注射用水的标准及变革

1994年，国家力学研究所制定了“超纯能量半导体技术”行业标准(JB/T7621-1994)，制药业在该标准下实施个别项目。2000年以来，ChP首次在饮用水、纯水、注入水、消毒注射器中分配药品。此前离子水已被“纯水”取代，为强化水提供了一种预备方法。我国水的生产首次应用膜过滤。蒸馏水改为“注入水”。采用了ChP2005将微生物数据纳入强化水和注入水检查项目。ChP2010极大地改变了纯净水和注射剂的水质标准和水处理工具。一种是用电导率测量法代替氯仿、硫酸钠、氯化钠和二氧化碳。电导率表示水溶液中不同离子的电导率，由不同无机离子的总和组成。第二个组成部分是有机二氧化碳(TOC)的测量和导致控制有机污染的氧化测量。您可以测量度量能力和目录控制，同时在线监控。从而对数据检测进行可靠、快速的监测，随时监测和自动控制纯水和喷灌系统的性能和质量，提高灵敏度，改进水质监测，并应用于水系统的过程控制。

4、生物制药水系统的管理要点

生物制药工业在技术上非常多样化，制备过程中用水量急剧增加，生物制药系统的管理困难。为确保生物药品系统的稳定性，可考虑(1)在公平水系统设计阶段开发符合生产和生产环境要求的设备；(2)制定详细的程序和抽样计划，确保作业水系统的顺利运作。(3)为负责公平饮水系统的工作人员制定和实施综合培训计划。（4）对整个水系过程进行长期、密切的审查；(5)在工艺水系统的每一阶段进行统计审查。按照GMP要求，工艺水系统在使用前必须经过验证。公平供水系统核查不仅减少了影响水质的因素，而且还确保了公平供水系统的正常运作。工业用水系统验证包括确定生产用水是否符合药品及相关标准，并对水系统的长期运行情况进行调查。生物依赖水系统的验证通常由三个过程组成:预先验证、同步验证和长期分析。预验证步骤包括安装、运行和性能。安装检查包括系统文件、系统p&id图表、设备库存记录、说明、通用系统等，以及验证水系统生产率、生产参数、水质、操作系统等。性能测试通常分两个阶段进行:第一阶段大约需要三周时间，询问每个供水点和供水点，确定供水系统的警告极限，并检查系统的运行参数和清洁周期。步骤2研究水系统的排放和使用地点，集中研究微生物限度和细菌毒素，以确保水系统继续产生足够的水。除了对生物制药系统进行全面验证外，还必须认真管理制药系统，以确保水质符合GMP和技术要求。无缝操作管理假定您已设置了详细的操作流程，包括维护、纠正措施、关键质量点取样率、灭菌和消毒顺序。水文水系统的日常管理活动还包括对水系统进行连续的在线和距离监测。监测的重点是反映泄漏系统最终产水量的水取样。在流水的例子中，通常只显示水上生物在水系统中的浓度。如果浮动生物仍处于高水平，水平系统已经形成生物模拟行业，则需要进行清洁解毒，以避免水质进一步恶化。

结束语

制药饮用水通常是来自制药过程中使用的各种质量标准的水。制药行业最常用的加工原料和高质量溶剂。还用于制药业和系统清理。制药用水是制药材料生产和药品生产中最常用的材料，国家药品规定了质量标准和用途数量，需要定期检测。

参考文献

[1]朱世斌．解读新版GMP对制药用水系统的要求[J]．机电信息,2017,(23):7-15

[2]马娟,张智滔,姜卫华．2010年版GMP中制药用水系统检查特点与常见问题的探讨[J]．中国药房,2017,26(10):1303-1306．

[3]任红兵．制药用水的消毒和微生物控制技术研究[J]．机电信息,2017,(2):23-29．

[4]李志龙,赵虹,孙俊峰,等．制药用水系统微生物控制分析[J]．中国卫生工程学,2016,13(4):324-326.